[發(fā)明專利]胃滯留藥配制劑和遞送系統(tǒng)及其使用官能化碳酸鈣的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380052939.6
• 申請日: 2013-10-10
• 公開（公告）號: CN104736145A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·E·格拉德;J·舍爾科普夫;P·A·C·甘恩;V·A·埃博爾樂;R·奧勒斯;M·普切科夫;J·胡維勒
• 申請（專利權(quán)）人: OMYA國際股份公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 張力更

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用官能化碳酸鈣的胃滯留藥配制劑和遞送系統(tǒng)及其制備方法。胃滯留藥遞送系統(tǒng)即刻漂浮且可呈片劑、微型片劑、粒劑、膠囊劑或丸劑的形式。胃滯留藥遞送系統(tǒng)意欲在胃中保持一段延長且可預(yù)測的時間，遞送活性成分或非活性前驅(qū)體。即刻漂浮在下文中是指在實(shí)際漂浮發(fā)生之前延遲時間為零。

背景技術(shù)

相比于傳統(tǒng)劑型，胃滯留藥物遞送系統(tǒng)(GRDDS)經(jīng)設(shè)計以在胃中保持一段延長且可預(yù)測的時間周期。因此，藥用物質(zhì)的胃停留時間延長且生物可用性得以改善。GRDDS對于多種藥物有益，如其作用位點(diǎn)在胃中為局部的藥用物質(zhì)及在胃中或在小腸上部中展現(xiàn)出窄吸收窗的藥物。此外，在腸道或結(jié)腸環(huán)境中降解的藥物以及在堿性pH值下可溶性差的藥用物質(zhì)為受益于GRDDS的候選物。

已提出實(shí)現(xiàn)胃滯留且避免不可預(yù)測的劑型胃排空的各種機(jī)制。這些方法包括：藥物或藥物賦形劑的共投(影響胃能動性模式且由此延遲胃排空過程)、磁性系統(tǒng)、粘膜粘著系統(tǒng)、歸因于膨脹或展開的尺寸增加系統(tǒng)、漂浮于胃內(nèi)容物或沈積物上的密度控制系統(tǒng)，以及組合系統(tǒng)。

Pawar等人(Gastroretentive?dosage?forms:A?review?with?special?emphasis?on?floating?drug?delivery?systems.Drug?Delivery.2011年2月；18(2):97-110.)將漂浮藥物遞送系統(tǒng)(FDDS)視為關(guān)于GRDDS開發(fā)的配制劑及技術(shù)方面的一種容易且邏輯的方法。FDDS為密度小于胃液密度(約1.004g/cm³)的低密度系統(tǒng)。因此，劑型漂浮于胃內(nèi)容物上且在釋放藥物的同時保留在胃中。

自從Davis在1968年介紹了漂浮劑型的想法(US?3,418,999)，許多研究團(tuán)隊(duì)發(fā)明了制備FDDS的不同策略。通過引入低密度材料、通過膨脹或通過氣體產(chǎn)生及截留實(shí)現(xiàn)浮選。由于密度小于整體的賦形劑向遞送裝置提供即刻漂浮，因此對其的使用對于配制劑開發(fā)來說是非常有利的。

US?3,976,764揭示了一種即刻漂浮片劑，其具有涂有若干內(nèi)涂層的基于明膠的空心球，其中治療活性成分被包含在內(nèi)涂層之一中。

DE?35?27?852?A1揭示了一種比密度低于1的藥物配制劑，其中在水中形成凝膠的物質(zhì)與藥物活性成分及在室溫下為固體的脂肪/油混合。該凝膠形成物質(zhì)為纖維素衍生物、葡聚糖衍生物或淀粉衍生物。

EP?0?338?861?A2提及一種具有延長的胃滯留時間的抗酸組合物。

諸如水滑石(Hydrotalcite)或汞齊(Amalgate)的抗酸劑形成由外部固體相包圍的固體核心，該外部固體相含有疏水性物質(zhì)，例如甘油與棕櫚酸或硬脂酸的酯、羥基化聚烯烴及非離子乳化劑。

EP?0?717?988?A1提及一種膨脹模制件，其為具有網(wǎng)狀橫截面且表觀密度小于1的擴(kuò)展結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)主要為耐酸聚合物化合物且另外含有至少輔助發(fā)泡劑和藥用物質(zhì)。因?yàn)槠錂M截面中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以該發(fā)明的膨脹模制件具有大量連續(xù)或不連續(xù)的微細(xì)內(nèi)孔。所述耐酸聚合物化合物選自例如羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯或鄰苯二甲酸酯。

US?4,451,260提及一種包含藥物活性成分的多層結(jié)構(gòu)，其中空氣被截留于該多層結(jié)構(gòu)中，由此促進(jìn)漂浮。

US?4,814,179提及一種漂浮緩釋治療組合物。未壓縮緩釋片劑包含水膠體膠凝劑、治療可接受的惰性油、經(jīng)選擇的治療劑和水。

比重小于1的藥學(xué)惰性脂肪材料的存在降低了親水性且提高的劑型的浮力。

最優(yōu)選漂浮片劑具有不同的相矛盾的特性。一方面，具有高孔隙率以漂浮在胃內(nèi)容物上，另一方面具有足夠硬度以耐受胃蠕動的損壞。此外，對漂浮有積極影響的高孔隙率同時也具有缺點(diǎn)：尤其當(dāng)孔互連時，當(dāng)孔暴露于胃液時，水可進(jìn)入孔中且將其填充，且甚至擴(kuò)散至孔的更深處。因此，固有密度將增大且由此減小了片劑的漂浮能力，且由此引起片劑在隨后階段下沉，且承受因?yàn)橐阎獧C(jī)制(如蠕動)而較早自胃中清除的風(fēng)險。現(xiàn)有技術(shù)通過在碳酸鹽存在下將酸包括進(jìn)其配制劑中來解決此問題。當(dāng)與水接觸時，酸釋放出CO₂，且通過此發(fā)泡機(jī)制，片劑保持漂浮。但其缺點(diǎn)是這類片劑溶解快得多，且由此抵消了在胃中的長停留時間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明因而提供一種克服了目前存在的缺點(diǎn)的具有胃滯留性能的即刻漂浮配制劑。