[發明專利]用于治療子宮內膜異位的綠茶表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯的前藥(PRO-EGCG)

在審

• 申請號: 201380052717.4
• 申請日: 2013-08-20
• 公開（公告）號: CN104703596A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 陳德恒;黃志超
• 申請（專利權）人: 香港理工大學;香港中文大學
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P15/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁

技術領域

本發明涉及Pro-EGCG(一種(-)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)的合成衍生物)在治療子宮內膜異位和相關適應癥的方法中的新穎應用，所述方法包含投與Pro-EGCG。

本發明還涉及Pro-EGCG在制造治療子宮內膜異位和相關適應癥的藥劑中的用途以及用于治療子宮內膜異位和相關適應癥的Pro-EGCG。

背景技術

血管生成(從先存在的血管形成新血管的生理過程)在發育、生殖和修復中具有必不可少的作用。然而，病理性血管生成不僅在腫瘤形成中發生，而且在一系列可被共同歸類為“血管生成相關疾病”的非贅生性疾病中發生(卡梅利特P(Carmeliet?P)和杰恩RK(Jain?RK)(2000)自然(Nature)407，249-257；西蒙斯M(Simons?M)(2005)循環(Circulation)111，1556-1566)。

子宮內膜異位是一種慢性病癥，其特征在于子宮內膜腺體和基質植入在子宮腔外部。盡管關于子宮內膜異位的發病機制有不同的假設，但被廣泛接受的是子宮內膜異位是一種血管生成相關病癥，且血管生成在子宮內膜異位病灶的生長和存活中起到必不可少的作用(泰勒RN(Taylor?RN)等人紐約科學院年鑒(Ann?N?Y?Acad?Sci)2002；955：89-100)。

子宮內膜異位病灶需要形成新血管來傳遞對于子宮內膜異位的發展和進展必不可少的氧和養分供給(格羅特許斯PG(Groothuis?PG)等人血管生成(Angiogenesis)2005；8：147-56)。密集的血管形成是子宮內膜異位的一種典型病理特征。可在腹腔鏡檢查期間在子宮內膜異位病灶周圍觀察到許多腹膜血管，且根據組織學檢查，異位子宮內膜高度血管化(尼索勒M(Nisolle?M)等人生育與不孕(Fertil?Steril)1993；59：681-4)。

動物模型已通過展示鄰近血管從周圍血管發展到子宮內膜異位植入物中來證實血管生成發生在子宮內膜異位中(貝克爾CM(Becker?CM)等人美國病理學雜志(Am?J?Pathol)2008；172：534-44；許H(Xu?H)等人人類生殖(Hum?Reprod)2009；24：608-18)。抗血管生成療法為治療子宮內膜異位提供新的機會(赫爾ML(Hull?ML)等人臨床內分泌學與新陳代謝雜志(J?Clin?Endocrinol?Metab)2003；88：2889-99)。

子宮內膜異位的當前治療由各種激素療法組成，所述激素療法旨在中斷子宮內膜異位病灶的刺激和出血的循環。然而，認為這一方法并不十分令人滿意(萊斯VM(Rice?VM).紐約科學院年鑒2002；955：343-52)。

用于治療子宮內膜異位的抗血管生成與常規手術和激素療法相比具有潛在的更低復發率和更少內分泌副作用的優勢(許H(Xu?H)，王CC(Wang?CC).子宮內膜異位：癥狀、診斷和治療(Endometriosis：Symptoms，Diagnosis?and?Treatments).米切爾LA(Mitchell?LA)編諾瓦科學(Nova?Science)，紐約(New?York).第1章，第1-40頁，2010)。常用血管生成抑制性化合物(如VEGF抗體、TNP-470、內皮抑制素和抗血管生成肽(anginex))已顯著減小已建立的子宮內膜異位病灶中的微血管密度并顯著抑制子宮內膜異位的生長和發展(奈普AW(Nap?AW)等人臨床內分泌學與新陳代謝雜志2004；89：1089-95；達布羅辛C(Dabrosin?C)等人美國病理學雜志(Am?J?Pathol)2002；161：909-18；柳生T(Yagyu?T)等人臨床內分泌學與新陳代謝雜志2005；90：3017-21)。迄今為止，唯一已進行臨床試驗的是沙立度胺(thalidomide)(斯卡爾佩利尼F(Scarpellini?F)等人生育與不孕2002；78：S87)。