[發(fā)明專利]阿哌沙班的晶型或無定形及其制備工藝

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201380052672.0
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN104797580A
• 公開（公告）日: 2015-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 廖守主;王仲清
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4545;A61P7/02
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1.一種基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其特征在于：

X射線粉末衍射圖包含在2θ為約16.98°的峰；或

X射線粉末衍射圖包含在2θ為約16.98°、18.44°、26.98°、13.92°和22.11°的一處或多處的峰；或

X射線粉末衍射圖包含在2θ為約16.98°、18.44°、26.98°、13.92°、22.11°、21.12°、12.84°、22.26°和21.56°的一處或多處的峰；或

X射線粉末衍射圖包含在2θ為約16.98°、18.44°、26.98°、13.92°、22.11°、21.12°、12.84°、22.26°、21.56°、24.75°、18.81°、19.57°、29.93°、28.69°和16.24°的一處或多處的峰；或

X射線粉末衍射圖基本上如圖1所示，其中，2θ為約16.98°的峰與圖I中最強(qiáng)的峰相比，其相對強(qiáng)度為至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％或至少約99％。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其略有引濕性。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其中，晶型I的形態(tài)為圖9所示的板條狀。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其中，多于70％的晶型I，其長/寬比為2.0：1.0到8.0:1.0，或

多于80％的晶型I，其長/寬比為2.0:1.0到9.0:1.0，或

多于90％的晶型I，其長/寬比為1.1:1.0到10.0:1.0，或

晶型I的長/寬比如圖10、圖11或圖12所示。

5.權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I，其用于預(yù)防或治療血栓栓塞病。

6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5任一項所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述基本上純凈的阿哌沙班晶型I具備D₉₀為40μm到70μm的顆粒形態(tài)。

8.一種預(yù)防或者治療血栓栓塞病的方法，其包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-5任一項所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I。

9.權(quán)利要求1所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I或者權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療血栓栓塞病的藥物中的用途。

10.一種制備權(quán)利要求1-5任一項所述的基本上純凈的阿哌沙班晶型I的工藝，其包括：

1)將阿哌沙班或其鹽與至少一種溶劑混合，形成混合物，所述溶劑選自由胺類溶劑和羧酸類溶劑；

2)將混合物加熱至約50℃到90℃，形成溶液；

3)溶液析晶；和

4)分離收集晶體，得到基本上純凈的阿哌沙班晶型I。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的工藝，其中，所述的溶液析晶步驟通過加入反溶劑并任選地降溫完成。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中，所述羧酸類溶劑為乙酸，所述反溶劑選自由乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸異丙酯所構(gòu)成的組中的至少一種。

13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的工藝，其中，所述胺類溶劑為DMF，所述反溶劑選自由乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙酸異丙酯所構(gòu)成的組中的至少一種。

14.一種基本上純凈的無定形阿哌沙班。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班，其X射線粉末衍射圖基本上如圖5所示。

16.一種制備權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班的工藝，其包括：

將阿哌沙班溶解在醇類溶劑中形成溶液；和

將溶液噴霧干燥，得到基本上純凈的無定形阿哌沙班。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的工藝，其中，所述醇類溶劑為甲醇。

18.權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班，其用于預(yù)防或治療血栓栓塞病。

19.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求14或15所述的基本上純凈的無定形阿哌沙班。