[發(fā)明專利]碳水化合物共軛物及其制備改進工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380052382.6
• 申請日: 2013-08-06
• 公開（公告）號: CN104717982B
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 納拉亞南奈爾·K·賈亞普拉卡什;亞歷山大·V·克林;帕查穆圖·坎德薩米;拉杰夫·G·卡蘭托塔緹爾;莫提亞·馬諾哈蘭
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾尼拉姆醫(yī)藥品有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K31/7088
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊生平

1.一種用于制備具有化學式(A)的化合物的工藝：

其中

每次出現(xiàn)的X是氫或一種羥基保護基；

每次出現(xiàn)的Y是一種胺保護基；

n是0-20之間的整數(shù)；

每次出現(xiàn)的q、r和s獨立地是1-7之間的整數(shù)；

L是一個連接基團；并且

R¹是一種iRNA劑；

所述工藝包括：

1)將一種具有化學式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為一種具有化學式(VII)的化合物：

所述轉(zhuǎn)化包括：

(i)使該具有化學式(VI)的化合物與一種堿發(fā)生反應；

(ii)還原步驟(i)的產(chǎn)物；并且

(iii)使步驟(ii)的產(chǎn)物與一種酸發(fā)生反應；

2)將該具有化學式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化為具有化學式(A)的化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的工藝，其中該堿是一種金屬醇鹽。

3.如權(quán)利要求1所述的工藝，其中該堿是甲醇鈉，步驟(ii)包括使步驟(i)的產(chǎn)物與硼氫化鈉發(fā)生反應，并且該酸是鹽酸。

4.如權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，所述胺保護基為乙酰基。

5.用于制備一種具有化學式(VIII)的化合物的工藝：

其中

A是一個C₆-C₁₄烯烴連接體；

每個R獨立地是一個酸保護基；并且

R^x是一個酸保護基；

所述工藝包括使一種具有化學式(IX)的化合物：

與一種具有化學式(X)的化合物：

發(fā)生反應，以產(chǎn)生一種具有化學式(VIII)的化合物，其中Hal是鹵素。

6.如權(quán)利要求5所述的工藝，其中R是叔-丁基，Hal是Cl，并且A是一個C₁₀烯烴連接體。

7.如權(quán)利要求5-6中任一項所述的工藝，其中該反應是在N,N-二異丙基乙胺的存在下進行。

8.如權(quán)利要求5-6中任一項所述的工藝，進一步包括將該具有化學式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化為一種具有化學式(A)的化合物：

其中

每次出現(xiàn)的X是氫或一種羥基保護基；

每次出現(xiàn)的Y是一種胺保護基；

n是0-20之間的整數(shù)；

每次出現(xiàn)的q、r和s獨立地是1-7之間的整數(shù)；

L是一個連接基團；并且

R¹是一種iRNA劑。

9.如權(quán)利要求8所述的工藝，其特征在于，所述胺保護基為乙酰基。

10.用于制備一種具有以下化學式的化合物的工藝：

其中Z是一種酸保護基，n是0-20之間的整數(shù)，并且每次出現(xiàn)的r和s獨立地是1-7之間的整數(shù)；

所述工藝包括使一種具有化學式(XII)的化合物：

其中P是一種氨基保護基，與一種磺酸發(fā)生反應。

11.如權(quán)利要求10所述的工藝，其中該磺酸是對-甲苯磺酸或甲磺酸。

12.如權(quán)利要求10-11中任一項所述的工藝，進一步包括將該具有化學式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為一種具有化學式(A)的化合物：

其中

每次出現(xiàn)的X是氫或一種羥基保護基；

每次出現(xiàn)的Y是一種胺保護基；

n是0-20之間的整數(shù)；

每次出現(xiàn)的q、r和s獨立地是1-7之間的整數(shù)；

L是一個連接基團；并且

R¹是一種iRNA劑。