[發明專利]用于治療溶酶體貯積癥的環糊精

在審

• 申請號: 201380052023.0
• 申請日: 2013-08-03
• 公開（公告）號: CN104684585A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: J·麥丘;W·鄭;M·許;M·斯瓦魯普;J·J·馬魯甘
• 申請（專利權）人: 美國政府（由衛生和人類服務部的部長所代表）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/355;A61K31/724;A61P3/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳

聯邦資助的研究

本工作得到聯邦政府支持。政府具有對本發明的某些權利。

相關申請

本申請要求于2012年8月3日提交的美國臨時申請第61/679,668號的優先權，在此將其全文并入作為參考。

發明領域

本發明提供使用環糊精化合物以及結合其他藥劑使用環糊精化合物治療大量溶酶體貯積癥和/或降低非膽固醇脂類的方法。

背景技術

環糊精(CD)是環形式的糖分子。α-CD(6糖)、β-CD(7糖)和γ-CD(8糖)是常用的環糊精。羥丙基-β環糊精(HPβCD)已被批準作為藥物賦形劑用于制藥用途。最近的報道顯示，包括HPβCD和β-甲基環糊精(MβCD)的β-環糊精在C型尼曼匹克(NPC)疾病小鼠模型中降低膽固醇聚積和神經元細胞損失。在CD治療之后這些NPC?KO小鼠的壽命也增加了80-100％。在NPC疾病的貓科動物模型中也獲得了類似的陽性結果。另有報道β-CD增加了原代NPC成纖維細胞中的胞吐。

最近已經發現，δ-生育酚增加膽固醇從NPC細胞的外排，并降低膽固醇聚積。已經表明提高溶酶體胞吐是針對所有溶酶體貯積癥開發新治療的治療策略，上述溶酶體貯積癥由因溶酶體蛋白質基因的基因突變導致的50種不同的疾病組成。這些疾病中的表型變化是溶酶體中脂類、糖蛋白和/或其他大分子的聚積以及患者細胞中溶酶體尺寸的增大，其可以導致受感染組織中的細胞功能障礙和細胞死亡。

發明內容

在一方面，本發明提供治療受試者中溶酶體貯積癥的方法，其包括：確定受試者需要降低非膽固醇脂類或降低非膽固醇主要脂類和大分子聚積，以及對有需要的受試者施用有效量的環糊精化合物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物。

另一方面，本發明提供治療受試者中溶酶體貯積癥的方法，其中受試者之前已經識別為需要降低非膽固醇脂類或降低非膽固醇主要脂類和大分子聚積，上述方法包括對有需要的所述受試者施用有效量的環糊精化合物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物。

另一方面，本發明提供治療受試者中溶酶體貯積癥的方法，其包括以下步驟：對受試者施用有效量的環糊精化合物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物和額外的治療劑。

在某些方面，本發明提供降低受試者中非膽固醇脂類或降低非膽固醇主要脂類和大分子聚積的方法，該方法包括：對受試者施用環糊精化合物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物；以及檢測脂類降低的量。

在另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包括環糊精化合物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑化物或水合物和維生素E(例如δ-生育酚)以及藥學可接受的載體或賦形劑。

在另一方面，本發明提供治療患有溶酶體貯積癥的受試者的方法，其包括結合其他藥劑使用如上所述的藥物組合物。

在任一上述方面的一實施方式中，施用環糊精化合物的步驟包括以大約0.01mg/Kg/天至100mg/Kg/天的劑量將環糊精化合物施用于受試者例如人。

在任一上述方面的另一實施方式中，以單一劑量或每天大約0.5mg/Kg至8mg/Kg的量將環糊精化合物施用于受試者例如人。

在任一上述方面的一實施方式中，以單一劑量或每天大約3mg/Kg的量將環糊精化合物施用于受試者例如人。在任一上述方面的又一實施方式中，以單一劑量或每天大約1.0mg/Kg、1.25mg/Kg、1.5mg/Kg、1.75mg/Kg、2.0mg/Kg、2.25mg/Kg、2.5mg/Kg、2.75mg/Kg、3.25mg/Kg、3.5mg/Kg、3.75mg/Kg、4.0mg/Kg、4.25mg/Kg或4.5mg/Kg的量將環糊精化合物施用于受試者例如人。

在任一上述方面的又一實施方式中，以單一劑量或每天大約0.1mg/Kg至0.3mg/Kg、0.1mg/Kg至0.4mg/Kg、0.1mg/Kg至0.5mg/Kg、0.1mg/Kg至0.6mg/Kg或0.1mg/Kg至0.7mg/Kg的量將環糊精化合物施用于受試者例如人。

在任一上述方面的又一實施方式中，以單一劑量施用環糊精化合物。