[發明專利]新用途

在審

• 申請號: 201380052009.0
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN104703603A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: R.艾米麗安格洛;T.邁克爾
• 申請（專利權）人: 尼爾醫療有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61P17/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 牟科

技術領域

本發明涉及化合物2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其藥學上可接受的鹽和含有其的藥物組合物治療瘙癢(pruritus)的新用途，以及涉及用于所述用途的組合。

背景技術

WO2003/066635描述了多種具有NK1拮抗劑活性的二氮雜二環衍生物，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(或稱作奧維匹坦(orvepitant))。

也稱作2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氫-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺的奧維匹坦具有如下化學結構(I)。

在本文無論何時提到奧維匹坦，都指的是化合物(I)。

奧維匹坦也可稱作:

CAS檢索名稱：

哌啶-1-甲酰胺,N-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氫-6-氧代吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-,(2R,4S)

和

IUPAC名稱:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-哌啶-1-甲酰胺。

化合物(I)的優選鹽為其鹽酸鹽，該鹽也被稱作鹽酸鹽奧維匹坦。

化合物(I)的另一個優選鹽為其馬來酸鹽，該鹽也被稱作馬來酸奧維匹坦。

WO2009/124996描述了馬來酸奧維匹坦的新的結晶形式，即無水結晶形式(形式1)。

所述化合物(I)、其藥學上可接受的鹽描述在前述申請的說明書中，其為速激肽受體(包括P物質(SP)和其他神經激肽受體，無論是體內還是體外)的拮抗劑，并因此用在治療由速激肽(包括SP和其他神經激肽)介導的病癥中。

具體地，化合物(I)及其藥學上可接受的鹽或溶劑合物被描述為可用于治療中樞神經系統(CNS)障礙。

我們現在出人意料地發現，所述化合物(I)或其藥學上可接受的鹽也可用于治療瘙癢。

具體地，我們已發現，所述化合物(I)或其藥學上可接受的鹽可用于治療慢性瘙癢。

瘙癢可被定義為喚起抓撓欲望的令人不愉快的感覺。

因此，根據國際疾病分類(ICD-10-CM)，瘙癢被定義為強烈的癢覺(itching?sensation)，其產生刮擦或抓撓皮膚以獲得緩解的迫切沖動。

瘙癢為皮膚中感覺神經元網絡內的生理知覺，其與疼痛和物理或機械刺激一起，用作抗潛在身體威脅的警報系統，并且在多種皮膚性疾病和全身性疾病中，其是患者癥狀不可缺少的一部分。瘙癢可對生命質量具有顯著影響并且可相當大程度地惡化患者的基本健康狀況和能力。

瘙癢僅在過去的十年受到科學研究的關注，并且盡管對該病癥的理解取得顯著的進步，但對其病理生理學的很多潛在機理仍是未知的(S等人，Journal?of?the?Germany?Society?of?Dermatology(2011),9:456–463)。

近年來，瘙癢已被定義為自主的、獨立于疼痛的感覺，并且已識別出搔癢-特異性神經元、介質、脊神經元和皮質區。

瘙癢是由無髓神經纖維的游離神經末端介導的，所述無髓神經纖維位于真皮表皮接合處以及位于表皮內。對于牽涉搔癢的多種疾病，例如特應性皮炎、結節性癢疹和過敏性接觸性皮炎，有人提出，自定居的皮膚細胞例如角質形成細胞或肥大細胞產生和釋放的“神經生長因子”(NGF)的增加導致皮膚中表皮內“搔癢纖維”的增加，而皮膚中表皮內“搔癢纖維”的增加可能導致瘙癢加劇(Ikoma?A等人，Nat?Rev?Neuroscience(2006),7(7):535–547)。