[發明專利]利用netrin-1干擾藥物和化療藥物的聯合治療

在審

• 申請號: 201380051861.6
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN104853756A
• 公開（公告）日: 2015-08-19
• 發明（設計）人: P·梅朗;A·帕拉迪西;P·諾尼
• 申請（專利權）人: 奈特里斯藥物公司
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61K31/704;A61K39/395;A61K45/00;A61P35/00;A61K31/7105;A61K31/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李程達

本發明涉及治療癌癥的新型組合的組合物和方法。

最近提出netrin-1(最初發現作為軸突導航因子(1)的可溶性蛋白質)通過調節細胞凋亡在癌癥進展中起著至關重要的作用(2,3)。實際上，netrin-1受體DCC和UNC5H-即UNC5H1、UNC5H2、UNC5H3和UNC5H4(也稱為UNC5A、UNC5B、UNC5C或UNC5D)-屬于所謂的依賴性受體家族(4)(5)(6)。這些依賴性受體因其誘導細胞死亡(當從其配體釋放時)的能力而產生依賴于它們各自配體的細胞狀態(7)，并因此可表現為腫瘤抑制因子，因為它們消除可在配體不可用的背景中產生的腫瘤細胞(2，8)。在這一點上，具有針對其促細胞凋亡活性被滅活的DCC受體的小鼠發生自發性結直腸癌，并且更易于發生腸腫瘤進展(9)。類似地，小鼠中UNC5H3/C在胃腸道中的失活與腸腫瘤進展相關(10)。

因此，根據依賴性受體模型，侵襲性人腫瘤的進展應當需要該死亡途徑的失活。存在至少三種方式來實現該生存優勢：netrin-1受體的表達的喪失，如在人結直腸癌中針對DCC和/或UNC5H詳盡描述的(10-13)；喪失通過DCC或UNC5H誘導的下游死亡信號轉導；獲得配體的自分泌或旁分泌表達。有趣地，已顯示netrin-1在相當大部分的轉移性乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌中、在與結直腸癌相關的炎癥中和在成神經細胞瘤中被上調(14-19)。在體外和在癌癥的小鼠或雞模型中的概念證明研究已顯示，通過netrin-1s?iRNA或干擾netrin-1受體相互作用導致的netrin-1的沉默與腫瘤細胞死亡和與腫瘤生長和轉移瘤的抑制相關(14-18)。這些后來的研究提出，破壞netrin-1對其受體的結合可代表大部分癌癥中的高效抗癌策略，在所述癌癥中netrin-1以自分泌或旁分泌的方式表達。早期藥物開發集中在模擬與netrin-1相互作用的受體的生物試劑-生物制劑上(20)。

一些其它工作集中在netrin-1及其受體在血管生成中的作用，希望血管生成的調控可幫助抑制腫瘤進展。US2006/0153840公開了netrin-1受體活性的調節可激活或抑制血管生成，并提出了減少或增加血管生成的策略。該文獻公開了netrin-1受體或其片段用作為促血管生成物質的用途，以及包含netrin-1受體和免疫球蛋白的Fc片段的融合蛋白用作促血管生成多肽的用途。該文獻教導，netrin-1誘導的抗血管生成作用可通過阻斷netrin-1對其受體諸如UNC5H2(也稱為UNC5B)的可用性來逆轉，并且抑制或阻斷netrin-1受體的活性可誘導強的血管生成。WO2010/059821公開了UNC5B在靜息成人脈管系統中被下調，但在植入腫瘤的出芽式血管生成期間中重新表達，激動劑(Netrin-1)對表達UNC5B的新生血管的刺激抑制出芽式血管生成以及UNC5B的功能的遺傳丟失可減小Netrin-1介導的血管生成抑制。該文獻暗示UNC5B活化抑制出芽式血管生成，并且UNC5B會是潛在的抗血管生成靶。該文獻隨后提出抑制UNC5B的活性或抑制netrin-1對該受體的結合的抗-UNC5B抗體用作抗血管生成劑和用作治療特征在于異常血管發生的疾病諸如癌癥的試劑的用途。WO2006/054000公開了抗-netrin-1抗體用作抗血管生成劑的用途以及其在治療癌癥的組合物中的用途。兩個最近的文獻進一步提出將抗UNC5B或抗-netrin-1抗體組合至現有的化療藥物。在不存在關于這些相互矛盾的公開內容的一致實驗結果的情況下，本領域普通技術人員難以在抗-netrin-1或抗UNC5H2抗體對血管生成的影響上達成某些明確的教導，更不用說關于潛在的抗腫瘤活性了。本領域普通技術人員還難以建立已知影響增殖的腫瘤細胞而非形成血管的靜息內皮細胞的化療藥物與基于抗netrin-1或抗-UNC5H2抗體的抗生管生成治療之間的生物聯系。

然而本發明提供了將基于netrin-1干擾的治療與作為腫瘤細胞的應激反應的結果，增加腫瘤細胞存活對netrin-1的依賴性的化療藥物組合的生物原理。