[發(fā)明專利]用于治療與HERV-W包膜蛋白表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻斷的化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380051713.4
• 申請日: 2013-10-01
• 公開（公告）號: CN104684927B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 艾爾韋·佩龍;雷扎·菲魯茲;帕特里克·庫里;拉斐爾·福卡爾;亞歷山德拉·馬德拉;朱莉·茹阿諾
• 申請（專利權(quán)）人: 吉納羅公司
• 主分類號: C07K16/10
• 分類號: C07K16/10;A61K39/42;A61K31/198
• 代理公司: 北京市萬慧達(dá)律師事務(wù)所 11111
• 代理人: 王蕊;李春晅

本發(fā)明涉及新穎的化合物和組合物，用于預(yù)防和/或治療一種新發(fā)現(xiàn)的損害機(jī)制，該機(jī)制在與HERV?W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型，表達(dá)相關(guān)的疾病中阻礙成熟神經(jīng)系統(tǒng)(NS)的內(nèi)源髓磷脂修復(fù)能力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的化合物和組合物，用于預(yù)防和/或治療一種新發(fā)現(xiàn)的損害機(jī)制，該機(jī)制在與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型表達(dá)相關(guān)的疾病中阻礙成熟神經(jīng)系統(tǒng)(NS)的內(nèi)源性髓磷脂修復(fù)能力。

該新穎的治療方法將抑制Env對于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)的上游致病效果與抑制Env對于OPCs分化的致病性的最下游效應(yīng)因子(NO自由基)結(jié)合起來，目前表明這些下游效應(yīng)因子能夠阻礙HERV-W相關(guān)疾病中的髓鞘再生，影響神經(jīng)系統(tǒng)。

本發(fā)明涉及治療組合物，其包含(i)至少一種抗-HERV-W Env配體和/或(ii)至少一種一氧化氮自由基(NO)抑制藥物，其用于預(yù)防和/或治療與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻礙。

當(dāng)組合配體和NO抑制藥物二者時(shí)，所述組合物靶向上游誘導(dǎo)物Env，以及在該新闡明的過程中導(dǎo)致NS病變中的髓鞘再生阻斷的下游NO效應(yīng)物。

此外，兩種類型化合物的協(xié)同作用(分別靶向Env和NO)增強(qiáng)了治療具有非髓鞘再生病變的患者的快速性和效力，所述患者中的非髓鞘再生病變由HERV-W的活化(特別在與作為病毒粒子從MS細(xì)胞中分離¹而來的MSRV亞型相關(guān)時(shí))和由神經(jīng)系統(tǒng)中其Env蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種抗-HERV-W Env配體，其用于預(yù)防和/或治療與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型，表達(dá)相關(guān)的疾病中的髓鞘再生阻礙。

在本發(fā)明中，術(shù)語“分化阻斷”、“髓鞘再生阻斷”或“髓鞘再生阻礙”用于概括新發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，如實(shí)施例1所描述，該現(xiàn)象包括：(i)由HERV-W包膜蛋白(特別是來自MSRV亞型)誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)分化被抑制，(ii)由此導(dǎo)致OPCs產(chǎn)生的NO和(iii)由此導(dǎo)致OPCs產(chǎn)生髓磷脂被抑制，如在實(shí)施例1中所述。

與HERV-W包膜蛋白(ENV)，特別其MSRV亞型，表達(dá)相關(guān)的疾病被定義為影響神經(jīng)系統(tǒng)的HERV-W相關(guān)疾病，且更特別地，但以非限定方式被定義為以下疾病：多發(fā)性硬化(MS)，更特別地為復(fù)發(fā)減緩型多發(fā)性硬化(RRMS)、諸如繼發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化(SPMS)或原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化(PPMS)的進(jìn)行性多發(fā)性硬化、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP²)、諸如精神分裂癥或雙相情感障礙⁶的精神病，在上述疾病中也有髓磷脂損傷的描述^3-5。

一般來說，多發(fā)性硬化(MS)病變歸因于免疫介導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞減少和髓鞘損失，伴有軸突損害。由來自神經(jīng)系統(tǒng)(NS)炎性病變相關(guān)內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒HERV-W家族的多發(fā)性硬化相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒(MSRV)包膜蛋白(Env)介導(dǎo)的對于免疫細(xì)胞的作用已被描述⁷。然而，MSRV-Env對于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的直接致病性(涉及由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPC)進(jìn)行的MS斑塊髓鞘再生的阻斷)先前未知且尚未見報(bào)道。

根據(jù)本發(fā)明的一方面，抑制Env對于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)的上游致病效果是通過使用一種抗-HERV-W Env配體實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的抗-HERV-W Env配體通過其結(jié)合Env蛋白的能力來定義。

配體的術(shù)語“結(jié)合”或“綁定”表示與目標(biāo)抗原(比如ENV，包含其含有表位的片段)的短暫相互作用或結(jié)合。

根據(jù)本發(fā)明，HERV-W ENV表示由HERV-W家族的任意成員env基因編碼的蛋白質(zhì)，包括由來自MS的逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒RNA中鑒定的序列所定義的MSRV亞組^14,23。