[發明專利]用于生產二氫-2H-吡喃衍生物的方法

在審

• 申請號: 201380051379.2
• 申請日: 2013-10-10
• 公開（公告）號: CN104781245A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: P·V·喬塞沃爾;田中富士枝
• 申請（專利權）人: 學校法人沖繩科學技術大學院大學學園
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30;A61K31/215;A61K31/351;A61K31/357;A61K31/498;A61K31/551;A61P35/00;C07C201/14;C07C205/55;C07D241/44;C07D243/02;C07D307/54;C07D
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

技術領域

本發明涉及由丙酮酸酯(或2-氧代丙酸酯)與醛經過羥醛縮合-邁克爾加成-環合串聯反應的官能化的二氫-2H-吡喃衍生物的一鍋法氨基酸催化的構建(路線1)。本發明提供一種獲得二氫-2H-吡喃衍生物新化合物的新系統。

路線1

背景技術

二氫吡喃是生物活性天然產物、藥物和其中間體中常見的一種重要的核心結構。這些二氫吡喃化合物可以通過雜Diels-Alder反應獲得。例如，據報道，Cr^III-希夫堿絡合物催化的具有反向電子需求的雜Diels-Alder反應可從乙烯基醚化合物和α，β不飽和醛合成3,4-二氫-2H-吡喃化合物(參見非專利文獻1)。還有報道通過包含炔醛自縮合的新型有機催化多米諾反應一鍋法生成手性多取代3,4-二氫吡喃(參見非專利文獻2)。

現有技術文獻

非專利文獻

[非專利文獻1]Gademann?K、Chavez?DE和Jacobsen?EN，Angew.Chem.Int.Ed.,2002,第41卷,第16期,第3059-3061頁。

[非專利文獻2]Dong?LJ、Fan?TT和Sun?J，Org.Lett.2013,第15卷,第l期,第204-207頁。

發明內容

然而，仍然需要允許在溫和的條件下通過簡單的路線就可以獲得多官能化的二氫吡喃的合成方法，這對于尋找新的生物功能分子和其先導化合物是重要的。因而，本發明的一個目的是提供一種在一鍋法中用簡單串聯反應生成官能化的二氫吡喃衍生物的方法。

本發明人假設丙酮酸酯可以作為親核試劑和親電試劑，并且可以利用這些特點使用合適的催化與條件通過羥醛縮合-邁克爾加成-環合的級聯反應一鍋法提供二氫吡喃衍生物，從而完成了本發明。

一方面，本發明涉及用于制備式I的二氫-2H-吡喃衍生物的方法：

其中R¹是烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、鹵素、羥基、單或多鹵代烷基、單或多鹵代烷氧基和苯基的取代基取代；且R²是烷基或芐基；

該方法包括將下式的醛

R¹-CHO

其中R¹如上定義；

與下式的丙酮酸酯

其中R²如上定義；

在催化量的β-脯氨酸存在下反應。

另一方面，本發明涉及式II的化合物，

其中，R¹和R²如權利要求1中的定義；并且R⁴是羥基和鹵素；

或其外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及由式I和II的化合物獲得的其他轉化衍生物，或其藥學上可接受的鹽，含有所述化合物或其藥學上可接受鹽的藥物，涉及所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療或預防疾病的用途，尤其是在治療或預防增殖性疾病中的用途。

本發明的其他方面如下文所述。

具體實施方式

為了提供對本文公開的各種實施方式的理解，在本發明中描述了一些細節例如具體的用量、濃度、大小等。然而，本領域的技術人員會清楚，本發明可以在沒有這些具體細節的情況下實施。在許多情況下，省略了對于這種細節等的考慮，因為這些細節對于獲得對本發明的完全理解是不必要的，并且是在相關領域的普通技術人員的技能范圍內的。

盡管本文使用的大多數術語對于本領域的技術人員來說是知曉的，但是還是指出下面的定義幫助理解本公開。然而，應當理解為當沒有明確定義時，術語應當采用目前本領域的技術人員接受的含義進行解釋。

術語“鹵素”和“鹵代”在本文可互換使用并表示氟代、氯代、溴代或碘代。特別的鹵素是氯代和氟代。

術語“烷基”表示具有1至24個碳原子，特別是具有1至18個碳原子，更特別是具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈的一價飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術語“低級烷基”是指具有1至6個碳原子的烷基，并包括例如甲基、乙基、正丙基和異丙基。更特別的烷基是甲基。