[發明專利]用于確定抵抗雄激素受體療法的方法和組合物

在審

• 申請號: 201380050780.4
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN104685072A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: J.D.約瑟夫斯;J.H.哈格;J.L.森辛塔法;N.盧;J.錢;N.D.史密斯
• 申請（專利權）人: 阿拉貢藥品公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;A61K31/00;C07K14/72;C07K16/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;彭昶

1.?一種用于確定受檢者是否對或將變得對用第一代或第二代雄激素受體（AR）拮抗劑的療法具有較差響應性的方法，所述方法包括：

(a)?測試來自所述受檢者的含有編碼AR多肽的核酸分子的樣本以確定所編碼的AR多肽是否在對應于SEQ?ID?NO:?1中所示的氨基酸序列的氨基酸位置876的氨基酸位置處被修飾；以及

(b)?如果所述受檢者具有所述修飾，則將所述受檢者表征為對用第一代或第二代AR拮抗劑的療法具有抵抗性或將變得對用第一代或第二代AR拮抗劑的療法具有抵抗性。

2.?根據權利要求1所述的方法，其中所述受檢者已被施用第一代或第二代AR拮抗劑來治療癌癥。

3.?根據權利要求2所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌。

4.?一種用于優化正接受第一代或第二代AR拮抗劑來治療癌癥的受檢者的療法的方法，所述方法包括：

(a)?測試來自所述受檢者的含有編碼AR多肽的核酸分子的樣本以確定所編碼的AR多肽是否在對應于SEQ?ID?NO:?1中所示的氨基酸序列的氨基酸位置876的氨基酸位置處被修飾；以及

(b)?如果所述受檢者具有所述修飾，則停止用所述第一代或第二代AR拮抗劑來治療，或如果所述受檢者不具有所述修飾，則繼續用第一代或第二代AR拮抗劑來治療。

5.?一種用于選擇用第三代AR拮抗劑的療法的受檢者的方法，所述方法包括：

(a)?測試來自所述受檢者的含有編碼AR多肽的核酸分子的樣本以確定所編碼的AR多肽是否在對應于SEQ?ID?NO:?1中所示的氨基酸序列的氨基酸位置876的氨基酸位置處被修飾；以及

(b)?如果所述受檢者具有所述修飾，則將所述受檢者表征為用第三代AR拮抗劑的療法的候選者。

6.?根據權利要求2或3所述的方法，所述方法還包括如果所述受檢者具有所述修飾，則停止用第一代或第二代AR拮抗劑來治療，或如果所述受檢者不具有所述修飾，則繼續用第一代或第二代AR拮抗劑來治療。

7.?根據權利要求1-6中任一項所述的方法，所述方法還包括如果所述受檢者具有所述修飾，則施用抑制所述經修飾的受體的第三代AR拮抗劑。

8.?根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述修飾包括在所述AR多肽的氨基酸位置876處的氨基酸的替換或缺失。

9.?根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾為在所述AR多肽的氨基酸位置876處的苯丙氨酸至選自下列的氨基酸的替換：亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、色氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸和谷氨酸。

10.?根據權利要求8所述的方法，其中所述修飾為在所述AR多肽的氨基酸位置876處的苯丙氨酸至選自下列的氨基酸的替換：甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。

11.?根據權利要求9所述的方法，其中所述修飾為在所述AR多肽的氨基酸位置876處的苯丙氨酸至亮氨酸的替換。

12.?根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其中所述修飾包括編碼所述AR多肽的氨基酸位置876的核酸的缺失。

13.?根據權利要求1-12中任一項所述的方法，其中編碼所述經修飾的AR多肽的核酸具有（i）在對應于SEQ?ID?NO:?18中所示的核苷酸序列中的核酸位置2626的核酸位置處的胸腺嘧啶（t）至胞嘧啶（c）的突變；（ii）在對應于SEQ?ID?NO:?18中所示的核苷酸序列中的核酸位置2628的核酸位置處的胞嘧啶（c）至腺嘌呤（a）的突變；或（ii）在對應于SEQ?ID?NO:?18中所示的核苷酸序列中的核酸位置2628的核酸位置處的胞嘧啶（c）至鳥嘌呤（g）的突變。

14.?根據權利要求13所述的方法，其中所述核酸編碼在所述AR多肽的氨基酸位置876處的亮氨酸。

15.?根據權利要求1-14中任一項所述的方法，其中所述核酸分子為RNA或DNA。

16.?根據權利要求14所述的方法，其中所述DNA為基因組DNA。