[發(fā)明專利]利用前列環(huán)素處理的內(nèi)皮祖細(xì)胞的肺動脈高血壓的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380050778.7
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN104936603A
• 公開（公告）日: 2015-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·杰夫斯;T·彼得森;R·M·伊拉甘;M·瓦德
• 申請（專利權(quán)）人: 聯(lián)合治療公司
• 主分類號: A61K35/12
• 分類號: A61K35/12;A61K35/14;A61K35/28;A61K31/557;A61P9/12
• 代理公司: 北京同達(dá)信恒知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華;石磊

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2012年8月1日遞交的第61/678,208號的美國臨時申請和2013年1月9日遞交的第61/750,458號的美國臨時申請的權(quán)益，其內(nèi)容通過全文引用并入文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及內(nèi)皮祖細(xì)胞在治療肺動脈高血壓(PAH)和其它類型的肺高血壓的用途。

背景技術(shù)

肺動脈高血壓是一種漸進(jìn)性肺部疾病，其在被確診后不進(jìn)行治療會導(dǎo)致平均在2.8年內(nèi)死亡。肺循環(huán)增加的收縮導(dǎo)致對右側(cè)心臟增加壓力，這可發(fā)展成為右側(cè)心臟衰竭。根據(jù)定義，對于慢性肺動脈高血壓，平均肺動脈血壓(mPAP)在靜息狀態(tài)時(at?rest)>25mmHg(毫米汞柱)，或在用力(exertion)期間>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺動脈高血壓的病理生理特征在于肺血管的血管收縮和重塑。在慢性PAH中，存在初始非肌化(unmuscularized)的肺血管的新肌化(neomuscularization)，以及已經(jīng)肌化血管的血管肌肉在周長上的增加。這種增加的肺循環(huán)閉塞導(dǎo)致對右側(cè)心臟的漸增的壓力，從而導(dǎo)致從右側(cè)心臟的輸出降低，最終右側(cè)心臟衰竭(M.Humbert等，J.Am.Coll.Cardiol.2004，43，13S-24S)。PAH是一種極為罕見的疾病，具有百萬分之一至二的患病率。這些患者的平均年齡估計為36歲，只有10％的患者超過60歲。明顯地，比男性更多的女性受到影響(G.E.D'Alonzo等，Ann.Intern.Med.1991,115,343-349)。

在市場上有效的標(biāo)準(zhǔn)療法(例如前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑)能提高生活質(zhì)量、運(yùn)動耐量和患者的預(yù)后。這些療法的原理主要是影響血管張力的血液動力學(xué)，但其對致病的重塑過程沒有直接的影響。此外，使用這些藥物的可能性通過有時嚴(yán)重的副作用和/或復(fù)雜的給藥類型被限制。在通過特定的單藥治療改善或穩(wěn)定患者的臨床表現(xiàn)的時期是有限的。最終療法升級，從而必須同時給予多個藥物的聯(lián)合療法被應(yīng)用。盡管在肺動脈高血壓的療法中具有如此進(jìn)步，然而治愈這樣嚴(yán)重的疾病仍沒有前景。

內(nèi)皮祖細(xì)胞已經(jīng)在成人骨髓以及外周血和人體臍帶血中被識別，并且已經(jīng)示出了維持它們的增殖和分化成成熟的內(nèi)皮細(xì)胞的能力(Ashara等，Science?275:964(1997)；Murohara等，J.Clin.Invest.105(11)：1527-36(2000))。在胚胎形成過程中血管生成、新血管的發(fā)展開始于包括內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)和造血干細(xì)胞的血島的形成(Risau，Nature?386(6626)：671-4(1997)；Risau，F(xiàn)ASEB?J.9(10)：926-33(1995)；Risau等，Development?102(3)：471-8(1988)；Flamme等，Development?116(2)：435-9(1992)；Hatzopoulos等，Development?125(8)：1457-68(1998)；Doyle等，Endothelium?13(6)：403-10(2006)；Ribatti，Leuk?Res.(4)：439-44(2007))。

EPC已經(jīng)示出了參與出生后的新血管形成(Takahashi等Nat?Med.5(4)：434-8(1999)；Isner和Asahara，J?Clin?Invest.103(9)：1231-6(1999))。此外，發(fā)現(xiàn)EPC參與血管生成、血管修復(fù)和血管保護(hù)(vasculoprotection)(Doyle等，Endothelium?13(6)：403-10(2006))。

現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，前列環(huán)素處理的EPC在治療PAH中是有用的。

發(fā)明內(nèi)容