[發明專利]作為PARP抑制劑的喹唑酮衍生物

有效

• 申請號: 201380050421.9
• 申請日: 2013-08-27
• 公開（公告）號: CN104662006B
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: D.多施;H-P.布希施塔勒
• 申請（專利權）人: 默克專利股份公司
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;A61K31/517;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/00;C07D401/10;C07D403/10;C07D417/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 黃登高,石克虎

發明背景

本發明的目的在于發現具有有價值性質的新穎化合物，特別是可用于制備藥物的那些化合物。

本發明涉及抑制端錨聚合酶(Tankyrase, TANK)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的喹唑酮衍生物。因此本發明的化合物可用于治療疾病例如癌癥、多發性硬化、心血管疾病、中樞神經系統損傷和不同形式的炎癥。本發明還提供用于制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和利用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。

核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成員。該不斷增加的酶家族由PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP；和端錨聚合酶(TANK)例如TANK-1和TANK-2組成。PARP還稱為聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS (聚(ADP-核糖)合成酶)。

對于有絲分裂紡錘體-相關的聚(ADP-核糖)的聚合，TANK-1似乎是必需的。TANK-1的聚(ADP-核糖)化活性對于紡錘體兩極性的準確形成和維持可能是至關重要的。此外，TANK-1的PARP活性已證明對于分裂后期的正常端粒分離而言是必需的。端錨聚合酶PARP活性的干擾導致有絲分裂異常，這引起可能由于紡錘體檢查點激活所致的瞬時細胞周期停止，接著細胞死亡。端錨聚合酶的抑制因此預期對增殖腫瘤細胞具有細胞毒素作用(WO 2008/107478)。

在臨床癌癥研究，PARP抑制劑由M. Rouleau等在Nature Reviews, Volume 10, 293-301中描述(表2，第298頁)。

根據Horvath和Szabo (Drug News Perspect 20(3), April 2007, 171-181)的綜述，最近的研究證實，PARP抑制劑提高癌癥細胞死亡，主要是由于它們在各種水平上干擾DNA修復。更近的研究還已證實，通過抑制生長因子表達或通過抑制生長因子誘導的細胞增殖反應，PARP抑制劑抑制血管發生。這些發現可能還暗示了PARP抑制劑的體內抗癌癥作用方式。

Tentori等(Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133)的研究也證明，PARP抑制劑廢除VEGF或者胎盤生長因子誘導的遷移并阻止基于細胞的系統中細管樣網絡的形成，并損害體內血管發生。研究還證實，生長因子誘導的血管發生在PARP-1敲除小鼠中缺乏。研究結果提供靶向PARP以抗血管發生的證據，為PARP抑制劑在癌癥治療中的用途增加新的治療暗示。

眾所周知，保守信號轉導途徑中的缺陷在基本上所有癌癥的起源和行為中起關鍵作用(E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368)。Wnt途徑是抗-癌癥療法的靶標。Wnt途徑的關鍵特征是由β-連環蛋白破壞復合物所致的β-連環蛋白的受調節的蛋白水解(降解)。蛋白質像WTX、APC或Axin參與該降解過程。β-連環蛋白的正確降解對避免在許多癌癥中觀察到的Wnt途徑的不適當激活而言是重要的。端錨聚合酶抑制Axin的活性，并因此抑制β-連環蛋白的降解。因此，端錨聚合酶抑制劑增加β-連環蛋白的降解。期刊Nature中的一篇論文不僅為調節Wnt信號轉導的蛋白質提供重要的新觀點，而且還支持經由小分子拮抗β-連環蛋白水平和定位的途徑(Huang等, 2009; Nature, Vol 461, 614-620)?；衔颴AV939抑制DLD-1-癌癥細胞的生長。他們發現XAV9393通過增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平而阻斷Wnt-刺激的β-連環蛋白聚集。該作者后續的工作確定了XAV939通過抑制端錨聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)而調節AXIN水平，這兩者都是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族的成員(S.J. Hsiao等, Biochimie 90, 2008, 83-92)。

已經發現根據本發明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學性質，同時是非常耐受的。

本發明特別涉及抑制端錨聚合酶1和2的式I化合物，包含這些化合物的組合物及其用于治療TANK誘發的疾病和癥狀(complaint)的方法。

所述式I化合物另外可用于分離和研究TANK的活性或表達。另外，它們特別適合用于與TANK活性失調或擾亂有關的疾病的診斷方法。