[發(fā)明專利]抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380050135.2
• 申請(qǐng)日: 2013-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN104884063A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吉娜·馬爾霍特拉;史瑞尼瓦·普瑞達(dá)爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西普拉有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/5365
• 分類號(hào): A61K31/5365;A61K31/473;A61K31/513;A61K31/52;A61P31/18
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 瞿衛(wèi)軍;王朋飛

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑的藥物組合物，其生產(chǎn)方法以及所述組合物用于防范(prevention)、治療或預(yù)防(prophylaxis)有需要的患者的逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病的用途。

背景和現(xiàn)有技術(shù)

人類免疫缺陷病毒(HIV)是一種獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體，該疾病的特征在于破壞免疫系統(tǒng)，特別是對(duì)機(jī)會(huì)性感染易感的CD4?T-細(xì)胞。在個(gè)體沒(méi)有接受HIV感染治療的幾乎所有情況中，病毒增殖引起AIDS。早在1999年初，全世界估計(jì)有3340萬(wàn)人感染HIV。此外，在2009年，美國(guó)有約50000人新感染HIV(Prejean?J,Song?R,Hernandez?A,et?al.Estimated?HIV?incidence?in?the?United?States(估計(jì)的在美國(guó)的HIV發(fā)生率),2006–2009.PLoS?ONE?2011；6(8):e17502)。還已觀察到全部人口中HIV的年新感染率沒(méi)有下降。盡管如此，在一些國(guó)家，近期主要通過(guò)使用針對(duì)HIV感染的組合藥物治療，由AIDS引起的死亡率已開始下降。

參照HIV生命周期的生物機(jī)制，能充分理解通過(guò)這種治療方法對(duì)抗HIV感染的手段。HIV是已知作為逆轉(zhuǎn)錄病毒的一類致病因子(Infectious?agent)的一員。HIV的感染形式是一種病毒體，其是由病毒基因組組成的顆粒，該病毒基因組由所述基因組編碼的蛋白包圍的RNA組成。當(dāng)HIV病毒體進(jìn)入易感宿主細(xì)胞如血流內(nèi)的T淋巴細(xì)胞時(shí)，感染發(fā)生。這時(shí)，包含該病毒體的一種病毒蛋白即逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)合成HIV?RNA基因組的雙鏈DNA副本。所得HIV?DNA作為與其它病毒體蛋白的穩(wěn)定復(fù)合物的一部分進(jìn)入細(xì)胞核。該復(fù)合物含有用于整合的所有必要分子裝置，其中該HIV?DNA共價(jià)插入對(duì)多產(chǎn)HIV感染絕對(duì)必需的宿主細(xì)胞基因組DNA中。只有在整合之后，HIV?DNA才可以用作生產(chǎn)HIV蛋白和將包含子代病毒體的RNA的模板。這些病毒蛋白中的一種是HIV蛋白酶，其活性是適當(dāng)形成新病毒體所必需的。由病毒進(jìn)入新病毒體生產(chǎn)的該過(guò)程術(shù)語(yǔ)上稱為病毒復(fù)制。一旦從感染的宿主細(xì)胞中釋放出，新產(chǎn)生的病毒體能進(jìn)一步感染未感染的宿主細(xì)胞。正是通過(guò)HIV復(fù)制和產(chǎn)生宿主細(xì)胞感染的連續(xù)循環(huán)，使得HIV疾病傳播至大量宿主細(xì)胞，最終發(fā)展成AIDS。

目前推薦用于HIV感染治療的策略是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)。HAART通常由一起服用的抗逆轉(zhuǎn)錄藥物(ARV)的組合組成。這些治療方法包括同時(shí)或單獨(dú)施用藥物組合，所述藥物有效且選擇性地靶向HIV生命周期的不同元素(element)，以中斷或預(yù)先阻止生產(chǎn)性HIV感染和發(fā)展成AIDS。

例如，WO2008043829公開了一種治療HIV的方法，其中每天施用一次恩曲他濱、替諾福韋和奈韋拉平。

WO04087169公開了一種有利于治療或預(yù)防病毒感染的組合物，包含奈韋拉平和至少一種抗病毒活性化合物如阿洛夫定。

US20100183716公開了含有硫酸阿扎那韋和可選的其它活性藥劑例如抗HIV藥劑的壓縮片，含有硫酸阿扎那韋的顆粒和可用于制造片劑的顆粒內(nèi)潤(rùn)滑劑，包含多個(gè)顆粒的組合物，制造顆粒和片劑的方法以及治療HIV的方法。

WO2011127244公開了含有硫酸阿扎那韋和酸化劑以及可選的其它活性藥劑例如抗HIV藥劑的壓縮片。

US7432294公開了包含一種或多種溶解HIV蛋白酶抑制化合物和其它HIV蛋白酶抑制化合物的組合物。

EP1083932公開了實(shí)現(xiàn)抗病毒功效的量的阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定的均勻組合。

雖然已證明使用組合藥物治療對(duì)抗HIV對(duì)許多患者有效，但目前的給藥方案還遠(yuǎn)不夠理想。由于患者的HIV菌種可能會(huì)發(fā)展出對(duì)一種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的抗性，所以治療失敗常(但并不總是)會(huì)發(fā)生。HIV發(fā)展出對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的抗性的方式與細(xì)菌或分支桿菌發(fā)展出對(duì)抗生素的抗性的方式相似：例如對(duì)于對(duì)患者施用的藥物有抗性的突變菌種選擇了不夠有效的藥物治療。然后由于面對(duì)藥物壓力時(shí)其選擇性復(fù)制優(yōu)勢(shì)，這些突變菌種取代野生型菌種，導(dǎo)致治療失敗。