[發(fā)明專利]包含雙重血管生成素-2/Dll4結(jié)合物和抗VEGF藥劑的藥物組合

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380049946.0
• 申請(qǐng)日: 2013-09-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104661679A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·格施溫德;A·鮑姆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 勃林格殷格翰國(guó)際有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;C07K16/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 張平元

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含雙重血管生成素-2/Dll4結(jié)合物和抗VEGF藥劑的藥物組合，所述藥物組合用于治療像癌癥、眼病等的疾病。

發(fā)明背景

當(dāng)腫瘤達(dá)到大約1mm³的臨界尺寸時(shí)，腫瘤變得依賴于血管生成，用于維持以氧和營(yíng)養(yǎng)物進(jìn)行的血液供應(yīng)以允許進(jìn)一步生長(zhǎng)。如US?2008/0014196中所概述，血管生成牽涉于包括實(shí)體腫瘤和轉(zhuǎn)移的許多病癥的發(fā)病機(jī)理中。

在腫瘤生長(zhǎng)的情況下，血管生成似乎對(duì)從增生轉(zhuǎn)變到瘤形成來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，并且對(duì)提供營(yíng)養(yǎng)用于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移來(lái)說(shuō)至關(guān)重要(Folkman等,Nature339-58,1989)，這允許腫瘤細(xì)胞獲得相較于正常細(xì)胞的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。因此，抗血管生成療法已變成對(duì)于一些類型腫瘤的重要治療選擇。這些療法已集中于通過(guò)中和VEGF(阿瓦斯丁(Avastin))或它的受體(Sutent和索拉非尼(Sorafinib))來(lái)阻斷VEGF途徑(Ferrara等,Nat?Rev?Drug?Discov.2004年5月；3(5):391-400.)。

如例如US2008/0014196和WO2008/101985中所述，血管生成牽涉于包括實(shí)體腫瘤和轉(zhuǎn)移以及眼部疾病的許多病癥的發(fā)病機(jī)理中。最重要的促血管生成因子之一是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，也稱為VEGF-A或血管通透性因子(VPF)。VEGF屬于包括胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及VEGF-F的基因家族。人VEGF的單個(gè)基因的mRNA的選擇性剪接產(chǎn)生至少六種亞型(VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189以及VEGF206)，VEGF165是最豐富的亞型。

已鑒定出與VEGF相互作用的兩種VEGF酪氨酸激酶受體(VEGFR)，即VEGFR-1(也稱為FIt-1)和VEGFR-2(也稱為KDR或FIK-1)。VEGFR-1對(duì)VEGF的親和力最高，而VEGFR-2對(duì)VEGF的親和力稍微較低。Ferrara(Endocrine?Rev.2004,25:581-611)提供VEGF的詳細(xì)描述，正常過(guò)程和病理過(guò)程中VEGF與它的受體的相互作用和它的功能可見(jiàn)于Hoeben等Pharmacol.Rev.2004,56:549-580中。

VEGF已被報(bào)道是正常血管生成和異常血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物(Ferrara和Davis-Smyth,Endocrine?Rev.1997,18:4-25；Ferrara?J.Mol.Med.1999,77:527-543)。相較于促進(jìn)血管形成的過(guò)程的其它生長(zhǎng)因子，VEGF在它對(duì)血管系統(tǒng)內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞具有高特異性方面是獨(dú)特的。

VEGF?mRNA由大多數(shù)人腫瘤過(guò)度表達(dá)。在腫瘤生長(zhǎng)的情況下，血管生成似乎對(duì)從增生轉(zhuǎn)變到瘤形成來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，并且對(duì)提供營(yíng)養(yǎng)用于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移來(lái)說(shuō)至關(guān)重要(Folkman等,1989,Nature?339-58)，這允許腫瘤細(xì)胞獲得相較于正常細(xì)胞的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。因此，抗血管生成療法已變成對(duì)于一些類型腫瘤的重要治療選擇。這些療法已集中于阻斷VEGF途徑(Ferrara等,Nat?Rev?Drug?Discov.2004年5月；3(5):391-400)。

對(duì)VEGF和它在血管生成和不同過(guò)程中的作用的解釋已提供治療性干預(yù)的潛在新目標(biāo)。VEGF的功能受到小分子的抑制，這些小分子阻斷或防止VEGF受體酪氨酸激酶的活化(Schlaeppi和Wood,1999,Cancer?Metastasis?Rev.,18:473-481)，并且因此干擾VEGF受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。含有細(xì)菌或植物毒素的細(xì)胞毒性綴合物可抑制VEGF對(duì)腫瘤血管生成的刺激作用。VEGF-DT385毒素綴合物(融合或化學(xué)綴合到VEGF165的白喉毒素結(jié)構(gòu)域)例如有效地抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)抑制還可通過(guò)由逆轉(zhuǎn)錄病毒遞送FIk-1突變體或可溶性VEGF受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。