[發(fā)明專利]阿哌沙班液體制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380049617.6
• 申請(qǐng)日: 2013-09-26
• 公開（公告）號(hào): CN104736142B
• 公開（公告）日: 2020-03-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·I·F·巴達(dá)維;S·盧姆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 百時(shí)美-施貴寶控股愛爾蘭無限公司;美國(guó)輝瑞有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/437;A61K47/10;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本申請(qǐng)?zhí)峁┝税⑦呱嘲嘁后w制劑。本申請(qǐng)還提供了阿哌沙班液體制劑的給藥方法。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請(qǐng)要求2012年9月26日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/705,943和2013年3月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/773,032的優(yōu)先權(quán)；將這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用的方式并入本申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿哌沙班(apixaban)藥物制劑。本發(fā)明具體地涉及阿哌沙班液體制劑。

背景技術(shù)

阿哌沙班為具有以下結(jié)構(gòu)的已知化合物：

阿哌沙班的化學(xué)名稱為4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名稱)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名稱)。

阿哌沙班披露于美國(guó)專利6,967,208和美國(guó)專利申請(qǐng)公開2012/0087978和2013/0045245，將其全部?jī)?nèi)容通過引用的方式并入本申請(qǐng)。阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制劑的用途，將其開發(fā)為用于需要使用抗血栓藥的多種適應(yīng)癥的口服給藥方式，例如在進(jìn)行髖部或膝部外科手術(shù)后的患者中以及在心房纖顫中預(yù)防卒中，或用于治療靜脈血栓形成。

在不能吞咽固體劑型的小兒人群和成人中，液體制劑對(duì)于給藥阿哌沙班是重要的。

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)披露了包含阿哌沙班和媒介物的液體制劑。阿哌沙班在該媒介物中的溶解度可為至少0.50mg/mL。

所述媒介物可包括水和至少兩種選自以下的增溶劑：非離子型表面活性劑、離子型表面活性劑、親水性聚合物、乙醇、多元醇、聚乙二醇和碳水化合物。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑適于口服給藥和/或使用給藥注射器(dosing syringe)經(jīng)鼻胃管(nasogastric tube)和/或胃管(gastronomy tube)給藥。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為治療血栓栓塞性病癥(thromboembolic disorder)的方法，其包括對(duì)有此需要的患者給藥治療有效量的包含阿哌沙班和媒介物的液體制劑。

附圖簡(jiǎn)述

圖1A和1B描述了實(shí)施例5中的口感評(píng)估方法(taste assessment method)。

圖2A和2B顯示了實(shí)施例5中口感評(píng)估方法的結(jié)果。

圖3為(A)阿哌沙班片劑和(B)本發(fā)明實(shí)施方案的阿哌沙班口服液體制劑的平均阿哌沙班血漿濃度-時(shí)間分布圖(誤差棒顯示+1標(biāo)準(zhǔn)差)(研究1)。

圖4為(A)通過口服注射器經(jīng)口給藥本發(fā)明實(shí)施方案的阿哌沙班口服液體制劑，(B)經(jīng)由NGT給藥本發(fā)明實(shí)施方案的阿哌沙班口服液體制劑，緊接著經(jīng)由NGT給藥60mL D5W，以及(C)經(jīng)由NGT給藥本發(fā)明實(shí)施方案的阿哌沙班口服液體制劑，緊接著經(jīng)由NGT給藥60mL嬰幼兒配方奶粉的平均阿哌沙班血漿濃度-時(shí)間分布圖(研究2)。

圖5為(A)口服給藥本發(fā)明實(shí)施方案的阿哌沙班口服液體制劑，(B)Boost Plus后給藥本發(fā)明實(shí)施方案的阿哌沙班口服液體制劑，(C)經(jīng)由NGT給藥壓碎的阿哌沙班片劑的平均阿哌沙班血漿濃度-時(shí)間分布圖(誤差棒顯示+1標(biāo)準(zhǔn)差)(研究3)。

具體實(shí)施方式

阿哌沙班的低水溶解度(0.04mg/mL)是開發(fā)阿哌沙班液體制劑的最大障礙。進(jìn)行了廣泛的研究以鑒定支持低劑量濃度的媒介物。