[發(fā)明專利]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380049042.8
• 申請日: 2013-09-19
• 公開（公告）號: CN104995210A
• 公開（公告）日: 2015-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S.赫爾特勒;S.勒克萊爾;A.舍布爾;S.斯泰德爾
• 申請（專利權(quán)）人: 莫弗系統(tǒng)股份公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K39/395;A61P29/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;李炳愛

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供了用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗GM-CSF抗體和用于使用此類抗體治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法。抗GM-CSF抗體，特別是MOR103，以在臨床環(huán)境中有利的劑量施用于患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者。

發(fā)明背景

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性全身性炎性疾病，其影響全世界0.5％至1％的成年群體。RA主要影響關(guān)節(jié)，其特征在于滑膜組織的慢性炎癥，其最終導(dǎo)致軟骨、骨和韌帶的破壞，并且可以引起關(guān)節(jié)畸形。RA在40和60歲年齡之間具有峰值發(fā)病率，并且主要影響婦女。RA的病因未知；但是，某些組織相容性抗原與較差的結(jié)果相關(guān)。非類固醇抗炎藥(NSAID)僅提供癥狀緩解。改變疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARD)(貫穿該疾病所有階段的RA治療的基石)維持或改善物理功能，并延緩放射顯影圖上的關(guān)節(jié)損傷。導(dǎo)致免疫細(xì)胞的活化和增殖的促炎細(xì)胞因子，諸如腫瘤壞死因子α(TNFα)、白介素-1、白介素-6和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，被發(fā)現(xiàn)在發(fā)炎關(guān)節(jié)中增加。

最近，已將靶向腫瘤壞死因子α(TNF-α)、B細(xì)胞?或T細(xì)胞的生物化合物(諸如抗體)用于治療RA，但仍有許多患者未能對這些療法響應(yīng)。集落刺激因子(CSF)已經(jīng)建議用于炎性疾病諸如RA的可能干預(yù)點(綜述于例如，Nat?Rev?Immunol?(2008)?8,?533-44)或Nat?Rev?Rheumatol?(2009)?5,?554-9)。此類CSF之一是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。

MOR103是完全人抗GM-CSF抗體(Mol?Immunol?(2008)?46,?135-44;?WO?2006/122797)。MOR?103也在多發(fā)性硬化的臨床Ib期試驗中。本發(fā)明描述了針對RA的包含MOR103的臨床有效的治療方案的開發(fā)。

發(fā)明概述

在一個方面，本發(fā)明提供了用于治療患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者的抗GM-CSF抗體，其中向所述患者以這樣的方式施用所述抗體：當(dāng)經(jīng)至少四周每周一次施用時，實現(xiàn)與以至少1.0?mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用所述抗體相比相等或更高的所述患者血液中治療上有效的抗體水平。

在另一個方面，本發(fā)明還提供了治療患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者以這樣的方式施用抗GM-CSF抗體：當(dāng)經(jīng)至少四周每周一次施用時，實現(xiàn)與以至少1.0?mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用所述抗體相比相等或更高的所述患者血液中治療上有效的抗體水平。

在一個實施方案中，靜脈內(nèi)施用抗GM-CSF抗體，任選以至少1.0?mg/kg的劑量，或者以約1.0?mg/kg或約1.5?mg/kg的劑量。在一個實施方案中，抗GM-CSD抗體經(jīng)至少四周每周一次施用。

在一個實施方案中，靜脈內(nèi)施用抗GM-CSF抗體，任選以至少2.0?mg/kg的劑量，或者以約2.0?mg/kg、約3.0?mg/kg或約4.0?mg/kg的劑量。在一個實施方案中，抗GM-CSF抗體每兩周一次、每個月一次或每兩個月一次施用。在另一個實施方案中，所述抗體以約75?mg、約100?mg、約150?mg、約200?mg、約300?mg或約400?mg的固定劑量施用。固定劑量的施用可以是每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。

在一個實施方案中，向所述患者施用的抗GM-CSF抗體的劑量和所述施用的頻率足以提供和維持在所述治療的持續(xù)時間內(nèi)所述患者中至少2?μg/ml的所述抗體的血清濃度。

在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者的抗GM-CSF抗體，其中所述抗GM-CSF抗體是包含序列???????????????????????????????????????????????的HCDR1區(qū)域、序列的HCDR2區(qū)域、序列的HCDR3區(qū)域、序列的LCDR1區(qū)域、序列的LCDR2區(qū)域和序列的LCDR3區(qū)域的抗體，其中向所述患者以這樣的方式施用所述抗體：當(dāng)經(jīng)至少四周每周一次施用時，實現(xiàn)與以至少1.0?mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用所述抗體相比相等或更高的所述患者血液中治療上有效的抗體水平。

在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者的抗GM-CSF抗體，其中所述抗GM-CSF抗體是包含序列的HCDR1區(qū)域、序列的HCDR2區(qū)域、序列的HCDR3區(qū)域、序列的LCDR1區(qū)域、序列的LCDR2區(qū)域和序列的LCDR3區(qū)域的抗體，其中所述抗體以約1.0?mg/kg的劑量或以約1.5?mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用，且其中所述抗體經(jīng)至少四周每周一次施用。