[發(fā)明專利]用于遞送活性劑的苯氧基烷基二乙醇胺和二異丙醇胺化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380048913.4
• 申請日: 2013-08-22
• 公開（公告）號: CN104703962B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 加布里埃拉·穆斯塔策;潘達華;大衛(wèi)·格施奈德
• 申請（專利權(quán)）人: 艾米斯菲爾科技公司
• 主分類號: C07C217/20
• 分類號: C07C217/20;A61K31/138
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 顧晉偉,蔡勝有

本申請要求2012年8月23日提交的美國臨時申請No.61/692,554的權(quán)益，該案據(jù)此通過引用并入。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于將生物活性劑遞送至目標的特定苯氧基烷基二乙醇胺和二異丙醇胺化合物。這些化合物非常適于與活性劑形成非共價混合物以用于經(jīng)口、結(jié)腸內(nèi)、肺及其它途徑施用給動物。

發(fā)明背景

用于遞送活性劑的常規(guī)方式通常受到生物屏障、化學(xué)屏障以及物理屏障的嚴格限制。典型地，這些屏障是由發(fā)生遞送的環(huán)境、遞送目標的環(huán)境和/或目標本身強加的。生物活性劑和化學(xué)活性劑特別易受此類屏障的影響。

在向動物遞送生物活性和化學(xué)活性藥理學(xué)藥劑以及治療劑時，屏障是由身體強加的。物理屏障的實例有皮膚、脂質(zhì)雙層以及各種器官膜，它們對于某些活性劑來說相對不能透過，而必須穿過才能到達目標，如循環(huán)系統(tǒng)。化學(xué)屏障包括但不限于，胃腸(GI)道中的pH變化以及降解酶。

這些屏障對于設(shè)計口服遞送體系特別重要。如果不存在生物屏障、化學(xué)屏障及物理屏障，那么口服遞送許多生物活性劑或化學(xué)活性劑將是向動物施用的選擇途徑。在通常不適合口服施用的眾多藥劑中有生物活性肽或化學(xué)活性肽，如降鈣素和胰島素；多糖，特別是粘多糖，包括但不限于，肝素；類肝素；抗生素；及其它有機物質(zhì)。這些藥劑在胃腸道中可能因酸水解、酶等而迅速地失效或破壞。此外，大分子藥物的大小和結(jié)構(gòu)也會阻止吸收。

某些修飾的氨基酸已經(jīng)被用于遞送藥物。參看例如，美國專利No.5,629,020、5,643,957、5,766,633、5,776,888及5,866,536。國際專利公布No.WO 01/32130和WO 01/32596公開了用于遞送活性劑的特定苯胺羧酸化合物和苯氧基羧酸化合物。國際公布No.WO00/50386也公開了胺遞送劑。美國專利No.7,297,794公開了用于遞送活性劑的多種苯氧基胺化合物和組合物。

然而，仍然需要易于制備并且可通過各種途徑遞送寬范圍的活性劑的簡單、廉價并且安全的遞送體系。

發(fā)明概要

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有降低的hERG活性的含胺遞送劑化合物。hERG抑制與QT延長(一種不希望的作用)相關(guān)聯(lián)。本發(fā)明的遞送劑化合物包括以下顯示的那些化合物及其鹽(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)：

化合物1

(4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二乙醇胺或2-FPBD)

化合物2

(6-(2-羥基苯氧基)己基二乙醇胺或2-HPHD)

化合物3

(6-(4-羥基苯氧基)己基二乙醇胺或4-HPHD)

化合物4

(8-(4-羥基苯氧基)辛基二乙醇胺或4-HPOD)

化合物5

(4-(2-氟-5-甲基苯氧基)丁基二異丙醇胺或2-FPBDIP)

化合物6

(6-(2-羥基苯氧基)己基二異丙醇胺或2-HPHDIP)

化合物7

(6-(4-羥基苯氧基)己基二異丙醇胺或4-HPHDIP)

化合物8

(8-(4-羥基苯氧基)辛基二異丙醇胺或4-HPODIP)

根據(jù)一個實施方案，所述化合物是4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-丁基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)另一個實施方案，所述化合物是6-(2-羥基苯氧基)-己基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)另一個實施方案，所述化合物是6-(4-羥基苯氧基)-己基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)另一個實施方案，所述化合物是8-(4-羥基苯氧基)-辛基二乙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)一個實施方案，所述化合物是4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-丁基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)另一個實施方案，所述化合物是6-(2-羥基苯氧基)-己基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)另一個實施方案，所述化合物是6-(4-羥基苯氧基)-己基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

根據(jù)另一個實施方案，所述化合物是8-(4-羥基苯氧基)-辛基二異丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。