[發(fā)明專利]含有肺炎球菌表面蛋白A的肺炎球菌疫苗

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380048872.9
• 申請日: 2013-03-22
• 公開（公告）號: CN104812405A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 明田幸宏;樸貞玉;大石和德
• 申請（專利權(quán)）人: 國立大學(xué)法人大阪大學(xué)
• 主分類號: A61K39/09
• 分類號: A61K39/09;A61K38/00;A61P11/00;A61P31/04;C07K14/315;C07K19/00;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C12N5/10;C12N15/09
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 盛曼;金龍河

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有肺炎球菌表面蛋白A的肺炎球菌疫苗。

背景技術(shù)

肺炎球菌是主要的呼吸道病原性細(xì)菌，在兒童、成人中引起包含髓膜炎、敗血癥在內(nèi)的侵襲性感染癥(Invasive?pneumococcal?disease:IPD)、社區(qū)獲得性肺炎?，F(xiàn)有的肺炎球菌疫苗抗原為決定該細(xì)菌的血清型的莢膜多糖，已知到目前為止存在至少93種血清型。

在2000年，在美國引入了在多糖抗原中結(jié)合有無毒化白喉毒素(CRM₁₉₇)的7價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV7)作為兒童用疫苗。引入PCV7后，由疫苗含有的7血清型的肺炎球菌引起的侵襲性感染癥明顯減少，但由兒童和成人中的非疫苗含有血清型即血清型19A等引起的IPD癥例增加的問題浮現(xiàn)。因此，在2010年，引入了在PCV7中進(jìn)一步追加6血清型的莢膜多糖體作為抗原的13價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV13)，并已經(jīng)在美國在兒童、成人中得到認(rèn)可。

另一方面，Croney等人收集接種PCV13前的2002～2010年間發(fā)病的來源于美國亞拉巴馬州的兒童侵襲性感染癥的肺炎球菌株并進(jìn)行了大規(guī)模調(diào)查，結(jié)果，僅含有60％的PCV13中含有的血清型，其余的40％的菌株含有PCV13中不含的17血清型(非專利文獻(xiàn)1)。在日本，從2011年開始了對兒童接種PCV7的公費(fèi)資助，在2012年報(bào)道了，與美國同樣由非疫苗含有血清型引起的IPD增加(非專利文獻(xiàn)2)。在現(xiàn)有疫苗中繼續(xù)追加非疫苗血清型莢膜多糖體作為抗原是不現(xiàn)實(shí)的，可以說這暗示了基于莢膜多糖體的現(xiàn)有的肺炎球菌疫苗的極限。

為了彌補(bǔ)如上所述的現(xiàn)有肺炎球菌疫苗的缺點(diǎn)，作為肺炎球菌表層蛋白抗原之一的肺炎球菌表面蛋白A(Pneumococcal?surface?protein?A，以下記作“PspA”)作為新型肺炎球菌疫苗抗原受到關(guān)注。已知PspA具有圖1所示的包含各結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)，在PspA的α-螺旋和脯氨酸富集區(qū)存在對肺炎球菌顯示感染防御作用的抗體所識別的抗原表位(非專利文獻(xiàn)3、4)。PspA根據(jù)其抗原表位區(qū)域的基因序列而大致分為三個家族，并進(jìn)一步分為六個被稱為支系的亞組。由臨床分離的肺炎球菌的PspA家族在家族1和2中占98％以上(非專利文獻(xiàn)5)。已知PspA還作為病原因子發(fā)揮作用，抑制補(bǔ)體C3與肺炎球菌菌體表面的結(jié)合(非專利文獻(xiàn)6)，另一方面，已知抗PspA特異抗體對PspA所具有的補(bǔ)體抑制活性發(fā)揮拮抗性作用，顯示出對該細(xì)菌的感染防御活性(非專利文獻(xiàn)7、8)。據(jù)報(bào)道，該感染防御活性也由交叉識別不同的PspA家族的抗體而產(chǎn)生(非專利文獻(xiàn)9)。另一方面，不同的PspA的交叉反應(yīng)性具有多樣性(非專利文獻(xiàn)10、11)，因此認(rèn)為篩選顯示更廣泛的交叉反應(yīng)的屬于家族1和家族2的支系的組合對基于PspA的疫苗的開發(fā)是重要的。

例如專利文獻(xiàn)1、2中記載了PspA蛋白質(zhì)作為針對肺炎球菌感染的疫苗的免疫學(xué)活性成分有用。

非專利文獻(xiàn)12中，對家族1支系1的PspA與家族2支系4的PspA的融合蛋白和家族1支系1的PspA與家族2支系3的PspA的融合蛋白的疫苗效果進(jìn)行了研究。另外，非專利文獻(xiàn)13中，對家族1支系2的PspA與家族2支系4的PspA的融合蛋白的疫苗效果進(jìn)行了研究。但是，對于這兩篇文獻(xiàn)中記載的PspA融合蛋白，沒有評價對表達(dá)支系5和6的PspA的肺炎球菌的疫苗效果、對廣范圍的臨床分離肺炎球菌株的疫苗效果，尚未有實(shí)用化的報(bào)道。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本特公平6-504446號公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特表2000-503676

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：Croney?CM,Coats?MT,Nahm?MH?et?al.2012.PspA?family?distribution,unlike?capsular?serotype,remains?unaltered?following?introduction?of?the?heptavalent?pneumococcal?conjugate?vaccine.Clin?Vaccine?Immunol.19:891-896.