[發(fā)明專利]作為P97復合物的抑制劑的稠合嘧啶

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380048509.7
• 申請日: 2013-07-19
• 公開（公告）號: CN104768946B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周漢杰;F·帕拉蒂;D·武斯特羅
• 申請（專利權(quán)）人: 克里弗生物科學公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D471/04;C07D491/052;C07D495/04;C07D513/04;A61K31/517;A61K31/59;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314
• 代理人: 程偉,李媛

1.一種式I的稠合嘧啶化合物

或其藥物可接受的鹽，

其中：

A為CH₂、NR¹、O或S；

m為1-3的整數(shù)；

n為0或1-2的整數(shù)；

含有A的環(huán)為五元環(huán)或六元環(huán)且m和n的和不大于2；

Y選自鹵素、OR^c、CN、CO₂H、CON(R^c)₂、C(NR^c)N(R^c)₂、CH₂N(R^c)₂、SO₂N(R^c)₂、四唑基和SO₂R^c，其中每個R^c獨立地選自氫和1至4個碳的烷基；

Z選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、三氟甲基和五氟乙基；

R¹選自氫和1至6個碳的未取代的烷基；且

Ar為苯基或氟苯基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶化合物，其中Y中的R^c為氫或甲基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的稠合嘧啶化合物，其中Y選自氰基、氟、氯、溴、羧酸、磺酸、甲酰胺、磺酰胺、四唑基、氨甲基、N-烷基甲酰胺、N,N-二烷基甲酰胺、N-烷基磺酰胺和N,N-二烷基磺酰胺，其中所述烷基基團為1至4個碳。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶化合物，其中Ar為未取代的苯基。

5.具有如下名稱中任一者的根據(jù)權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶化合物或它們藥物可接受的鹽：

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

2-(氨基甲基)-1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；

N-芐基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-乙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

N-芐基-2-[2-甲基-4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；

2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-N-芐基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-(丙-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-環(huán)丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-N,2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-N-乙基-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

N-(2-氨基乙基)-1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-乙氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

2-(氨基甲基)-1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N,2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-N-(丙-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N-(丁-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

N-芐基-2-{2-甲基-4-[(嗎啉-4-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

N-芐基-2-{2-甲基-4-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

N-(2-氨基乙基)-1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-乙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

N-芐基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲脒；

N-芐基-2-[2-甲基-4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

1-(4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氨基}-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

2-[4-(氨基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基]-N-芐基-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-[(氨基甲酰基氨基)甲基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-環(huán)丙基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-(4-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}-5H,7H,8H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

N-芐基-2-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-6-甲腈；

N-芐基-2-(4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-6-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-6-乙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

N-{1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基}乙酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N,2-二甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-N-(丙-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-N-(丁-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[6-(2-氨基乙酰基)-4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲腈；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲氧基-1H-吲哚-4-甲酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺；

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酸；

N-芐基-2-(4-甲磺酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；或

1-[4-(芐基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-4-甲酰胺。