[發明專利]用于劇烈頭痛的普拉克索經皮遞送

在審

• 申請號: 201380048419.8
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN104640449A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 大衛·托馬斯·羅西
• 申請（專利權）人: 邁蘭公司
• 主分類號: A01N43/78
• 分類號: A01N43/78;A61K31/41
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

背景技術

叢集性頭痛是那些經過一段時間內復發的頭痛。遭受叢集性頭痛的患者在可能兩周至三個月范圍的叢集期間可能經歷每天一至三次的陣發。偏頭痛是引起劇烈頭痛和惡心的慢性神經系統疾病。典型偏頭痛影響一半頭部并持續約2至約72小時。叢集性頭痛和偏頭痛常見的初始治療由施用口服藥物劑型構成。

普拉克索是指示用于治療早期帕金森氏病以及不寧腿綜合征的非麥角靈多巴胺激動劑。普拉克索二鹽酸鹽被廣泛開處方而用作以0.125、0.25、0.5、0.75、1.0和1.5mg的強度可獲得的日劑量固體口服片劑。

經皮藥物遞送途徑通常由于藥物在幾個小時或數天內向患者的控釋而優于其它類型的藥物遞送，如口服或局部施用。然而，由于皮膚充當了非常有效的屏障，經皮遞送系統可能僅僅適用于足夠小并具有滲透皮膚的合適親脂性的分子。

普拉克索的游離堿是一種具有適當親脂性(2.35的log?P)的小分子，因此適于經皮遞送。

經皮普拉克索貼劑相當普遍，因為它們用于帕金森氏病的治療，以及其它疾病狀態，包括精神分裂癥、不寧腿綜合征、遲發性運動障礙和運動障礙、成癮性障礙、睡眠障礙、與腦損傷有關的神經功能受損、抑郁癥、HIV癡呆、其它癡呆、肥胖、糖尿病、快感缺乏、注意力缺陷-多動障礙、震顫、女性欲望增強、視網膜組織修復、神經炎性障礙癥、戒煙、神經變性疾病和神經性疼痛。

普拉克索用于治療和預防復發偏頭痛和叢集性頭痛的經皮遞送用途是前所未知的。

發明內容

本發明提供了一種使用包含普拉克索的經皮貼劑治療或預防劇烈頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛、復發叢集性頭痛、慢性叢集性頭痛、從開始持續不斷的慢性叢集性頭痛等的方法。這樣的貼劑可以包含另外的伴隨藥物。

具體實施方式

現據發現，普拉克索經皮貼劑可用于叢集性頭痛和偏頭痛的治療和預防。藥物的經皮施用優于預期用途的口服遞送，因為藥物能夠以緩慢控釋的方式提供并且能夠一次施用而持續1～7天。此外，經皮遞送將適用于遞送低劑量的藥物而能夠降低普拉克索副作用包括直立性低血壓的發作。此外，經皮普拉克索的緩慢控釋對經歷過其第一次偏頭痛或叢集性頭痛并預期會患有復發性頭痛的那些患者將會具有最大的受益。

經皮貼劑的結構/類型并非關鍵之處，只要其組分與普拉克索化合物以及任何可能存在的另外的活性藥物化合物相容。以此條件牢記于心，則可以使用任何類型的經皮貼劑，包括但不限于，單層粘合劑中的藥物(single?layer?drug?in?adhesive)、多層粘合劑中的藥物(multi-layer?drug?in?adhesive)、儲庫型貼劑、單片貼劑、吸收型貼劑(吸劑型貼片，汽化貼劑，vapor?patch)或其它形式的經皮貼劑。本發明盡管部分依靠經皮貼劑遞送的已知形式，但是通常獨立于貼劑的結構方面，其原因在于所有經皮貼劑能夠以預期的量、速率和持續時間有效地遞送藥物。

采用藥物科學領域中已知的常規經皮貼劑技術，普拉克索游離堿能夠以0.01mg/天至10mg/天的劑量遞送。經皮遞送裝置的藥物遞送持續時間可以持續1至7天。向患者施用藥物的速率將處于1μg/h至200μg/h的范圍。

在藥物科學中眾所周知的是，非離子化藥物，如游離酸和游離堿，最容易適用于經皮遞送。雖然有可能經皮遞送普拉克索鹽，如二鹽酸鹽或更親脂的鹽如苯磺酸鹽，但是經皮遞送的優選化學形式將是游離堿普拉克索。非離子化游離堿將更有可能穿過皮膚各層而到達下層血管而因此對患者是可生物利用的。

普拉克索的經皮用途據發現適用于治療叢集性頭痛和偏頭痛，以及預防叢集性頭痛、偏頭痛、復發性偏頭痛、復發性叢集性頭痛、慢性叢集性頭痛和慢性偏頭痛。

普拉克索可以本身或組合一種或多種其它適用于治療或預防劇烈頭痛的藥物進行經皮遞送。這種伴隨藥物包括，但不限于血清素受體激動劑、NSAIDS、抗抑郁藥、麥角生物堿、阿片、抗癲癇藥、抗驚厥藥、鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑。這類一種或多種其他藥物可以包含于經皮貼劑中或分開施用。

血清素受體激動劑的實例包括，但不限于舒馬普坦、依來曲普坦、夫羅曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦和阿莫曲坦。

NSAIDS的實例包括，但不限于布洛芬萘普生阿司匹林對乙酰氨基酚吲哚美辛和酮洛芬。

抗抑郁藥的實例包括，但不限于阿米替林。

麥角生物堿的實例包括，但不限于麥角胺。

阿片類藥物的實例包括，但不限于羥考酮和氫可酮。

抗癲癇藥的實例包括，但不限于，加巴噴丁托吡酯和左乙拉西坦。

抗驚厥藥的實例包括，但不限于戊酸鈉。