[發(fā)明專(zhuān)利]治療的化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380048085.4
• 申請(qǐng)日: 2013-07-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104812386A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Z.金;L.陳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 衣阿華大學(xué)研究基金會(huì)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/365
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/365;A61P35/00;C07D313/08
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 關(guān)立新;楊思捷

??????發(fā)明的優(yōu)先權(quán)

本申請(qǐng)要求2012年7月25日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/675,665和2012年10月31日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/720,785的優(yōu)先權(quán)。每個(gè)這些臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引證結(jié)合到本文中作為參考。

??????與聯(lián)邦資金研究有關(guān)的說(shuō)明

本發(fā)明受到政府資助(Grant?Number?R01?CA109208)，由The?National?Institutes?of?Health授權(quán)。政府對(duì)本發(fā)明擁有某些權(quán)利。

??????發(fā)明背景

由于海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)新穎性、功能差異性和有效的生物活性，所以，它們是相當(dāng)重要的產(chǎn)物。具體而言，由于海生大環(huán)內(nèi)酯具有非常吸引人的分子結(jié)構(gòu)和有效的抗癌活性，所以，它們?yōu)榇蠹宜熘?參見(jiàn)Qi,?Y.;?Ma,?S.?ChemMedChem?2011,?6,?399;?以及Bhatnagar,?I.,等人，Mar.?Drugs?2010,?8,?2702)。從深水海生海綿Neosiphonia?superstes中分離出極少數(shù)量的兩種海產(chǎn)品大環(huán)內(nèi)酯Superstolides?A(1)和B(2)(參見(jiàn)D'Auria,?M.?V.,等人，J.?Am.?Chem.?Soc.?1994,?116,?6658;?以及D'Auria,?M.?V等人，J.?Nat.?Prod.?1994,?57,?1595)。利用大量的光譜方法，測(cè)定了它們的絕對(duì)結(jié)構(gòu)。這兩個(gè)分子的結(jié)構(gòu)新穎性的特點(diǎn)在于：與功能化的順式-萘烷連接的獨(dú)特的16元環(huán)內(nèi)酯(macrolactone)。

??????

superstolides?A和B針對(duì)一些腫瘤細(xì)胞系顯示出有效的抗增殖效果，IC₅₀值為4.8至64?nM。它們具有新的和前所未有的結(jié)構(gòu)，這說(shuō)明，它們可以具有獨(dú)特的細(xì)胞靶向和新的作用機(jī)理。令人遺憾的是，superstolides?A和B的分離產(chǎn)率分別只有0.003%和0.0003%。此外，在New?Caledonia的海洋中，海生海綿Neosiphonia?superstes生活在500-515米深的地方，這使得很難采集這種海綿，并且很危險(xiǎn)。此外，采集大量海生海綿可能會(huì)對(duì)海產(chǎn)品生活環(huán)境造成顯著的破壞。由于這些化合物很稀少，所以，沒(méi)有足夠的用于進(jìn)一步生物學(xué)研究的材料，這是生物活性海洋天然產(chǎn)物研究所存在的共同問(wèn)題。與它們的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)有關(guān)的有效的抗癌活性已經(jīng)吸引了合成有機(jī)化學(xué)團(tuán)體的大量關(guān)注。

目前還需要可以以商品使用規(guī)模制備并且保持superstolide?A和B的藥物性能的新的化合物。這種化合物不但可以用作癌癥治療的治療劑，而且可以用作進(jìn)一步研究superstolide?A和B的作用機(jī)理的藥理學(xué)工具。

??????本發(fā)明概述

相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式I的化合物：

??????

其中∶

環(huán)A是5-7元單環(huán)或8-12元雙環(huán)的飽和、部分不飽和或芳香碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代：羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷酰基、(C₁-C₆)烷氧羰基或(C₃-C₆)環(huán)烷基，其中，(C₃-C₆)環(huán)烷基和(C₁-C₆)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)OH、SH、鹵素或N(R_a)₂取代；

R⁵是H、羥基、巰基(SH)、鹵素、N(R_a)₂或(C₁-C₆)烷基，其中，(C₁-C₆)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、巰基、鹵素、或N(R_a)₂取代；或當(dāng)不要求它滿(mǎn)足與它相連接的環(huán)A原子的化合價(jià)要求時(shí)，R⁵不存在；