[發明專利]生產阿托伐他汀中間體的方法

無效

• 申請號: 201380047912.8
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN104619684A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 本·藍格·德;丹尼斯·海姆斯柯克;亨利克斯·利昂杜斯·瑪麗·艾森伯格
• 申請（專利權）人: 中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;C07D319/06
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

1.用于生產結構式I的化合物的方法，

所述方法包括：使結構式II的化合物

與結構式III的化合物

反應，其中R1和R2可以相同或不同，并且選自H；直鏈或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示結構式CRaRb的亞烷基基團，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且選自具有1-6個原子的烷基基團，并且其中R3表示C1-C6烷基基團，其中所述反應在低于大氣壓的條件下進行。

2.根據權利要求1的方法，其中在500-700Torr之間的壓強下進行所述反應。

3.根據權利要求1或2的方法，其中Ra和Rb是甲基或形成環己基或環戊基基團。

4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中R3是異丙基、2-丁基、環己基或叔丁基。

5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中所述結構式II的化合物包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺。

6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中所述結構式III的化合物包含(4R,6R)-1,3-二惡烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的有機酸鹽或無機酸鹽。

7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中所述結構式III的化合物包含有機酸鹽、優選地特戊酸鹽。

8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中在環己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮存在時進行所述反應。

9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中所述方法是在堿存在時進行的。

10.根據權利要求9的方法，其中所述堿包含仲胺。

11.根據權利要求9或10的方法，其中所述堿包含二-異丙胺。

12.通過根據權利要求1-11中任一項所述方法生產阿托伐他汀中間體((4R,6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基)乙酸1-甲基乙基酯的方法，其中所述結構式II的化合物包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺的酯，其中所述結構式III的化合物包含(4R,6R)-1,3-二惡烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯的有機酸鹽或無機酸鹽。

13.生產結構式IV的阿托伐他汀半鈣鹽的方法，

所述方法包括下述步驟：

(a)用酸處理第一溶劑中的在權利要求12的方法中產生的阿托伐他汀中間體的溶液；

(b)用堿金屬氫氧化物處理在步驟(a)中獲得的混合物；

(c)用鈣鹽或氫氧化鈣處理在步驟(b)中獲得的混合物。