[發明專利]手性控制

有效

• 申請號: 201380047876.5
• 申請日: 2013-07-12
• 公開（公告）號: CN104661664B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 大衛·巴特勒;巖本直樹;米納;內納德·斯夫爾齊卡帕;格雷戈里·L·韋爾迪;伊萬·茲洛泰夫
• 申請（專利權）人: 波濤生命科學有限公司
• 主分類號: A61K31/7125
• 分類號: A61K31/7125
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;董文國

1.一種用于制備手性控制的寡核苷酸的方法，其包括以下步驟：

(1)偶聯寡核苷酸的核苷酸單元的游離羥基與核苷偶聯搭配物，所述核苷包含以下結構的手性助劑：

其中：

W¹是-NG⁵-，W²是-O-；

G³和G⁴中的一個連同G⁵一起形成具有直至約20個環原子的任選地取代的單環或多環、稠合或未稠合的飽和、部分不飽和或不飽和碳環或含雜原子的環，并且G³和G⁴中的另一個是氫；

G¹和G²各自獨立地是選自烷基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜芳基和芳基的任選地取代的基團；以及

(2)對所述手性助劑中的游離胺加帽以及對任何殘余的5’羥基加帽；

(3)修飾，其中所述修飾步驟包括硫化，或者所述修飾步驟被氧化步驟替換；

(4)去封閉，其中所述去封閉步驟包括使用酸；以及

(5)重復步驟(1)-(4)直至達成所需長度，

其中(1)至(4)的至少一個循環形成硫代磷酸二酯鍵聯或具有式I-c結構的核苷酸間鍵聯

其中：

P*是不對稱磷原子，并且是Rp或Sp；

L是共價鍵或任選地被取代的直鏈或分支C₁-C₁₀亞烷基，其中L的一個或多個亞甲基單元任選地并獨立地被以下置換：任選地取代的C₁-C₆亞烷基、C₁-C₆亞烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

R¹是鹵素、R或任選地取代的C₁-C₅₀脂族，其中一個或多個亞甲基單元任選地并獨立地被以下置換：任選地取代的C₁-C₆亞烷基、C₁-C₆亞烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

各R′獨立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R，或：

同一氮上的兩個R′連同它們的間插原子一起形成任選地取代的雜環或雜芳基環，或

同一碳上的兩個R′連同它們的間插原子一起形成任選地取代的芳基、碳環、雜環或雜芳基環；

-Cy-是選自亞苯基、亞碳環基、亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基的任選地取代的二價環；

各R獨立地是氫或選自C₁-C₆脂族、苯基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基的任選地取代的基團；

各獨立地表示與核苷的連接；并且

當L是共價鍵時，R¹不是-H；

其中所述手性控制的寡核苷酸包含一個或多個式I-b的核苷酸間鍵聯：

其中：

P*是不對稱磷原子，并且是Rp或Sp；

X是S；

L是共價鍵或任選地被取代的直鏈或分支C₁-C₁₀亞烷基，其中L的一個或多個亞甲基單元任選地并獨立地被以下置換：任選地取代的C₁-C₆亞烷基、C₁-C₆亞烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

R¹是鹵素、R或任選地取代的C₁-C₅₀脂族，其中一個或多個亞甲基單元任選地并獨立地被以下置換：任選地取代的C₁-C₆亞烷基、C₁-C₆亞烯基、-C≡C-、-C(R′)₂-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)N(R′)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R′)-、-N(R′)S(O)₂-、-SC(O)-、-C(O)S-、-OC(O)-或-C(O)O-；

各R′獨立地是-R、-C(O)R、-CO₂R或-SO₂R，或：

同一氮上的兩個R′連同它們的間插原子一起形成任選地取代的雜環或雜芳基環，或

同一碳上的兩個R′連同它們的間插原子一起形成任選地取代的芳基、碳環、雜環或雜芳基環；

-Cy-是選自亞苯基、亞碳環基、亞芳基、亞雜芳基或亞雜環基的任選地取代的二價環；

各R獨立地是氫或選自C₁-C₆脂族、苯基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基的任選地取代的基團；

各獨立地表示與核苷的連接。