[發明專利]治療阿爾茨海默病的方法及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201380046768.6
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN104619344A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: E·施密特;J·阿伯格
• 申請（專利權）人: H．隆德貝克有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/27;A61K31/4045;A61K31/445;A61K31/55;A61P25/28
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛

發明領域

本發明描述了治療阿爾茨海默病的方法，包括給予有效劑量的化合物I，以改善或增加乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊或利凡斯的明)的作用。本發明進一步提供了包含化合物I的藥物組合物。

背景技術

癡呆是臨床綜合征，其特征在于由不能通過正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功能顯著下降和不存在譫妄。另外，經常存在神經精神癥狀和局灶性神經發現。基于病因學，將癡呆進一步分類。阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見原因，其次是混合型AD和血管性癡呆、血管性癡呆、路易體癡呆(DLB)以及額顳葉癡呆。

預期至2050年，阿爾茨海默病的發生率以1100至1600萬病例的估算患病率增加。目前，FDA批準了兩類用于管理AD的癥狀的藥劑-乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)和N-甲基-D-天門冬氨酸酶(NMDA)受體拮抗劑。AChEI在診斷上常用于初始治療。AChEI-多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏以及他克林-被指示用于輕度至中度AD；僅多奈哌齊被批準用于重度階段。

盡管有這些可用的療法，仍未有用于治愈AD或用于阻止或終止疾病發展的治療方法。乙酰膽堿酯酶抑制劑并不能幫助每一個患有阿爾茨海默病的人，并且事實上，在許多患者體內并非有效。考慮到AChEI和美金剛僅具有適度的對癥效果并且不能阻止AD衰退和減緩疾病發展，對于更有效的對癥治療和對于疾病修飾/減緩療法仍存在較高的未滿足的需求。

已有建議使用選擇性5-HT₆受體拮抗劑治療認知功能障礙并且是基于若干論證。例如，已經表明，選擇性5-HT₆受體拮抗劑能調節膽堿能和谷氨酸能神經元功能。已經在認知功能動物模型中證實了選擇性5-HT₆受體拮抗劑的活性。自從第一個選擇性5-HT₆受體拮抗劑被披露以來，已經有若干報道是關于這些選擇性化合物在認知功能體內模型中的活性。N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺(在此稱為“化合物I”)是一種有效的選擇性5-HT₆受體拮抗劑，該受體拮抗劑已經在用于治療與精神分裂癥相關的認知缺損并且作為用于AD的治療的臨床研發之中。

在2008年11月，啟動了一項多中心、隨機、雙盲、固定劑量研究(120mg/日BID)，以探究化合物I在患有精神分裂癥的患者體內作為利培酮的輔助治療的療效與安全性。通過使用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分評估精神分裂癥癥狀的總體改善。如通過PANSS總分所測量的，化合物I并未提供優于安慰劑的任何治療優勢。在2010年，宣布如使用BACS復合Z-得分(BACS?composite?Z-score)和PANSS認知分量表得分(PANSS?cognitive?subscale?scores)所評估的，在改善患者的總體神經認知表現方面，似乎并不存在優于安慰劑的任何治療優勢。

在2012年，據報道一項于歐洲、加拿大和澳大利亞進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在AD的治療中達到了其主要終點。數據證實當通過阿爾茨海默病評估量表-認知分量表(ADAS-cog)測量時，與安慰劑加多奈哌齊相比，化合物I加10mg/日的多奈哌齊在278個患有阿爾茨海默病的患者中顯著改善認知功能。與多奈哌齊治療的患者相比，化合物I在次要終點中顯示出陽性結果，包括總體印象和日常生活活動的測量。

在AD研究中，化合物I的90mg的每日劑量每天分三次給予(3x?30mg)，以克服在先前的臨床研究的受試者中觀察到的相對較短的半衰期。對于該劑量選擇的一個問題在于保證最大暴露水平(exposure?level)落在最大暴露極限之下，該最大暴露極限已經從非臨床毒理學研究確立。因此，在該項研究中，以三次引入固定劑量。

因為5-HT₆受體是一種主要定位于腦中的新靶標，所以研發中的關鍵問題在于確定受體占用(receptor?occupancy)的量以及與血漿暴露的相關性。對于CNS靶標，存在另外的挑戰，這些挑戰圍繞藥物是否穿過血腦屏障并且它是否將以適合的濃度到達靶標并且持續足夠長度的受體占用。