[發明專利]由液氨中的氨基鋰促進的交叉克萊森縮合反應的方法

有效

• 申請號: 201380045692.5
• 申請日: 2013-07-18
• 公開（公告）號: CN104854076B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 科林·利斯;李·大衛·普羅克特
• 申請（專利權）人: 巴克胡有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C253/30;C01B21/092;C07C69/63;C07C255/21
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司11204
• 代理人: 王達佐,安佳寧

發明領域

本發明涉及使用液氨中的氨基鋰進行交叉克萊森縮合反應的方法。更具體而言，本發明涉及液氨中的氨基鋰在包括TBA和HN或ECHB的交叉克萊森縮合反應中的用途。

發明背景

在本領域中通常已知交叉克萊森縮合反應為以下反應，其在強堿的存在下在兩種酯之間或在一種酯與另一種羰基化合物之間發生，以由至少一種酯制備烯醇化物，從而制備β-酮酸酯或β-二酮。

通過使乙酸叔丁酯(TBA)與(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(ECHB)或(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(HN)反應，交叉克萊森反應可以用于制備有用的產物，例如BHA或ATS-8。

然而，如果在反應中使用的兩種酯都是可烯醇化的，則交叉克萊森縮合反應可以導致總共四種不同的酮-酯產物。這將降低反應的合成實用性，因此對于其中僅一種酯底物包含可烯醇化的氫原子的反應，通常保留交叉克萊森縮合反應，因為在這種情況下僅可以形成四種酮-酯產物中的兩種。

強的受阻的非親核的氨基鋰，如二異丙基氨基鋰(LDA)和六甲基二硅基氨基鋰(LHMDS)，通常用作堿以制備在交叉克萊森縮合反應中所需的烯醇化物。選擇這些堿是因為它們為快速地使底物酯去質子化(在該情況下為TBA)以定量地形成烯醇鋰的強堿(pKa 26-36)。此外，受阻堿包括大的烷基或甲硅烷基-烷基，其被認為對于防止堿反應生成不需要的副產物(例如同素化酰胺)是重要的。

例如，EP-A-0643689公開了利用強堿(如二叔丙基氨基鋰)處理乙酸叔丁酯，從而制備用于交叉克萊森縮合反應的產物。

此外，US 6,340,767公開了通式(III)的氨基鋰堿在交叉克萊森縮合 反應中的用途，其中通式(III)的R基團為1至12個碳原子的烷基、6至12個碳原子的芳基、7至12個碳原子的芳烷基和/或甲硅烷基。

然而，使用這些受阻的、非親核的堿具有多種缺點。首先，它們通常是通過金屬交換由相應的胺制備的。例如，LDA是在使用前通過使二異丙胺與高度自燃的烷基-鋰堿(如正丁基鋰或正己基鋰)反應而制備的。LHMDS可以是在使用前通過使六甲基二硅氮烷與氨基鋰在醚溶劑中于回流條件下制備的。正丁基鋰或正己基鋰的使用也需要潛在的不期望的溶劑，例如己烷。此外，正丁基鋰產生氣態丁烷作為副產物，其具有環境影響。

此外，當所述反應被淬滅時，例如利用鹽酸水溶液淬滅時，二異丙胺轉化為其鹽酸鹽，以及六甲基二硅氮烷水解為六甲基二硅氧烷。這使得堿回收變得非常困難且成本高昂，以至于在常規實踐中不回收堿。這導致更高的廢物負擔和處理成本。

Charles Hauser在二十世紀五十年代和六十年代首先將氨基鋰用作堿。在J.Am.Chem.Soc.1953,75,1068-1072中，Hauser描述了在液氨中的氨基鋰用于制備TBA-烯醇鋰，以及其在與多種酮和醛底物的羥醛縮合反應中的用途。在J.Org.Chem.1960,25,503-507中，Hauser將其原創工作拓寬至包括乙酸乙酯的烯醇鋰與多種酮和醛底物的反應。

US 6,903,225公開了防止克萊森自縮合反應的難點，從而改善了交叉克萊森縮合反應中的更有用的產物的產率。US 6,903,225中的步驟1包括使涵蓋乙酸叔丁酯烯醇化物的結構與涵蓋ECHB的結構反應。在更加受阻的堿的長列表中公開了氨基鋰。然而，公開的優選的堿具有通式(X)，其與氨基鋰相比更加受阻，并且所有的實例均使用二異丙基氨基鋰。

WO2011048425公開了氨基鋰作為堿用于涵蓋乙酸叔丁酯烯醇化物的結構與涵蓋ECHB和HN的結構之間的交叉克萊森縮合反應，所述堿為包括更加受阻的堿的長列表的一部分。所描述的方法為反應時間小于5分鐘的方法。

然而，已經發現單獨的氨基鋰不能很好地用作這些現有技術文獻中所公開的反應中的堿，可能是由于其低溶解度。這在WO2005/080265(EP1716078)的對比實施例A中得到證明，該實施例嘗試在沒有液氨的存在下于-40℃和20℃下使氨基鋰與TBA反應。在兩種情況下，沒有觀察到反應。WO2005/080265(EP1716078)公開將液氨中的氨基鋰用于克萊森酯自縮合反應。

然而，液氨中的氨基鋰被認為不適用于交叉克萊森縮合反應中，特別是其中一種或多種酯包含羥基的克萊森縮合反應。在液氨中的氨基鋰被認為是起初使醇基團去質子化以形成醇鋰。這種醇鹽的鋰金屬處于理想的位置以與相鄰的酯基團配位，并且這種配位提高了酯對親核置換的反應性。