[發明專利]免疫原性組合物

在審

• 申請號: 201380045555.1
• 申請日: 2013-10-03
• 公開（公告）號: CN104717977A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: G·格蘭迪;I·馬格里特伊若斯;D·邁文
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K39/09
• 分類號: A61K39/09
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東;沈端

技術領域

本發明是包含無乳鏈球菌(Streptococcus?agalactiae)莢膜糖和運載體蛋白的偶聯物的免疫原性組合物的領域。所述組合物用于免疫。

背景技術

細菌莢膜糖已在抵御有莢膜細菌的疫苗中使用多年。然而，由于糖是T非依賴性抗原，它們的免疫原性較弱。與運載體偶聯可將T非依賴性抗原轉化成T依賴性抗原，從而增強記憶反應并能發展出保護性免疫。因此，最有效的糖疫苗基于糖偶聯物，原型偶聯疫苗針對乙型流感嗜血菌(Haemophilus?influenzae)(“Hib”)[例如見Vaccines(《疫苗》)(2004)Plotkin和Orenstein編.ISBN?0-7216-9688-0的第14章]。

其偶聯物疫苗已有描述的另一種細菌是無乳鏈球菌(Streptococcus?agalactiae)，也稱作“B組鏈球菌”，或簡單稱作“GBS”。Dennis?Kasper及其同事進行了許多這方面的工作，在例如參考文獻1-9中進行了描述。已顯示GBS血清型Ia、Ib、II、III和V各自的偶聯疫苗在人體中安全且具有免疫原性[10和11]。然而，這些仍然需要進一步和改善的GBS偶聯物疫苗。

發明內容

本發明提供一種免疫原性組合物，其包含：i)與運載體蛋白偶聯的來自GBS血清型Ia的莢膜糖；ii)與運載體蛋白偶聯的來自GBS血清型Ib的莢膜糖；iii)與運載體蛋白偶聯的來自GBS血清型III的莢膜糖；iv)與運載體蛋白偶聯的來自GBS血清型V的莢膜糖；和v)與運載體蛋白偶聯的來自GBS血清型II的莢膜糖。

通常，免疫原性組合物不會包含除了特別提到的那些以外的任何偶聯物，特別是含有來自除了特別提到的那些GBS血清型以外的莢膜糖的偶聯物。然而，在一些實施方式中，所述組合物可以包含其他偶聯物，包括含有其他GBS血清型的莢膜糖的偶聯物。例如，所述組合物可以包含與運載體蛋白偶聯的GBS血清型VI的莢膜糖的偶聯物。在另一種可能中，所述組合物可包含與運載體蛋白偶聯的GBS血清型VIII的莢膜糖的偶聯物。

上述免疫原性組合物每單位劑量可以包含任何合適量的莢膜糖。合適量的莢膜糖可以是每單位劑量0.1μg-50μg。通常，各GBS莢膜糖存在的量是1μg-30μg，例如2μg-25μg，并且特別是5μg-20μg。合適量的莢膜糖可以包括每單位劑量5、10和20μg。

可以進一步使每單位劑量的莢膜糖的量最小化。具體而言，合適量的莢膜糖可以是0.1-5μg/單位劑量。因此，各GBS莢膜糖通常可以0.1-5μg，如0.5、2.5或5μg/單位劑量的量存在。例如，各GBS莢膜糖可以0.5-5μg、1-4μg、2-3μg或約2.5μg/單位劑量的量存在。

在所述免疫原性組合物包含超過一種偶聯物的上述實施方式中，給定莢膜糖的質量與其他莢膜糖的質量的比率可以變化。然而，GBS血清型Ia、Ib、II、III和V莢膜糖的質量比一般為1∶1∶1∶1。

下面討論給予本發明的免疫原性組合物的方法。簡而言之，本發明的免疫原性組合物可以單劑或多劑給予。給予單劑本發明免疫原性組合物是有效的。因此本發明優選給予單劑，特別是對這些實施方式而言。

或者，一個單位劑量后接第二個單位劑量可以是有效的。通常，所述第二(或第三、第四、第五等)單位劑量與第一單位劑量相同。所述第二單位劑量可以在第一單位劑量后的任何合適時間給予，具體是1、2或3個月后。例如，第二單位劑量可在給予第一單位劑量3個月后給予。在另一個示例中，第二單位劑量可在給予第一單位劑量1個月后給予。通常，肌肉內給予本發明的免疫原性組合物，如下文所述肌肉內給予到大腿或上臂。

如下所述，本發明免疫原性組合物可以包含一種或多種佐劑。然而，使用未佐劑化的組合物也可以是有效的。可能有益的是，省去佐劑以降低潛在毒性。因此，本發明優選使用不包含任何佐劑(特別不包含任何鋁鹽佐劑)的免疫原性組合物，特別對這些實施方式而言。

莢膜糖

本發明基于無乳鏈球菌(Streptococcus?agalactiae)的莢膜糖。所述莢膜糖共價連接到GBS的肽聚糖骨架上，并且與B組抗原不同，B組抗原是連接到肽聚糖骨架上的另一種糖。

所述GBS莢膜糖在化學上相關，但是在抗原性的觀點上非常不同。所有GBS莢膜多糖共有以下三糖核心：

β-D-GlcpNAc(1→3)β-D-Galp(1→4)β-D-Glcp