[發(fā)明專利]SGLT2抑制劑和抗高血壓藥的組合

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380045221.4
• 申請(qǐng)日: 2013-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN104780942A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 小島直季;J.瑞秋羅曼;宮田則之;高橋禎介;友池英樹;武田卓也
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大正制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K31/382;A61K31/401;A61K31/41;A61P9/12;A61P31/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;劉力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合。本發(fā)明涉及對(duì)于作為心血管事件的危險(xiǎn)因子（risk?factor）的至少包括高血壓或糖尿病的疾病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。

背景技術(shù)

高血壓及糖尿病是心血管事件（心肌梗塞，心絞痛，充血性心力衰竭，腦梗塞，一過性缺血發(fā)作等）發(fā)病的危險(xiǎn)因子，糖尿病及高血壓相互重疊而發(fā)病的情況較多，促進(jìn)心血管事件的發(fā)病，誘發(fā)直接導(dǎo)致死亡的重大的疾病。

因此，掌握糖尿病及高血壓的病情、進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煟种菩难苁录陌l(fā)病、進(jìn)展是重要的。

糖尿病是由于胰島素的分泌障礙、在靶器官中的作用不良而引起慢性高血糖的代謝綜合征（metabolic?syndrome）。其病情復(fù)雜，在糖代謝異常的同時(shí)，伴有脂質(zhì)代謝異常、循環(huán)系統(tǒng)異常。結(jié)果，伴有多種并發(fā)癥而發(fā)展的情況較多。代表的并發(fā)癥為糖尿病性視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)障礙。其中，糖尿病性腎病在發(fā)病初期導(dǎo)致腎小球過度濾過、腎小球肥大，其后，由于炎癥、凋亡而導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)目減少，最終，由于腎小球硬化和間質(zhì)纖維化而發(fā)展到終末期腎功能衰竭，危及生命。

作為糖尿病治療藥，已使用了雙胍類藥、磺酰脲類藥、糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗性改善藥、二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑等。另外，作為新機(jī)理的糖尿病治療藥，還開發(fā)了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體－2（sodium-dependent?glucosecotransporter-2：SGLT－2）抑制劑。

然而，由于糖尿病需要長期治療，所以，副作用成為問題的情況較多，尤其是，在腎功能已降低的糖尿病性腎病中，由于藥代動(dòng)力學(xué)（排泄路徑）的問題而導(dǎo)致副作用的風(fēng)險(xiǎn)增大、因而給藥本身變得困難的糖尿病藥較多。另外，針對(duì)糖尿病性腎病，雖然存在在輕度的階段具有一定程度的治療效果的藥物，但在直到發(fā)展到間質(zhì)纖維化階段的情況下、仍具有治療效果的藥物尚未為人所知。

高血壓除了促進(jìn)動(dòng)脈硬化之外，還由于左心室肥大而導(dǎo)致心室重構(gòu)，因此，在心血管事件發(fā)病中起主要作用。因此，為了抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn)展，改善長期預(yù)后，要求適當(dāng)?shù)慕祲褐委煛榱诉M(jìn)行適當(dāng)?shù)慕祲褐委煟匾氖钦莆栈颊叩牟∏椤⑵鞴贀p傷，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，選擇適當(dāng)?shù)目垢哐獕核帲_(dá)成目標(biāo)血壓值。合并糖尿病、慢性腎臟疾病等器官損傷的患者，被評(píng)價(jià)為心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)組，要求嚴(yán)格的降壓（“高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）”（“高血壓治療指南2009（JSH2009）”），日本高血壓學(xué)會(huì)發(fā)行）。然而現(xiàn)狀是，利用單一藥物達(dá)成降壓目標(biāo)是困難的，聯(lián)用抗高血壓藥的療法是必要的。但是，由于治療需要長期進(jìn)行，因而有時(shí)因聯(lián)用而導(dǎo)致的副作用成為問題。例如，對(duì)于利尿藥與β阻斷劑的組合，存在對(duì)糖脂代謝帶來不良影響這樣的報(bào)道，對(duì)于ACE抑制劑與血管緊張素II受體抑制劑（ARB）的組合，存在向終末期腎功能衰竭的轉(zhuǎn)移率高這樣的報(bào)道。

因此，需要解決因抗高血壓藥的聯(lián)用而導(dǎo)致的上述問題。迄今為止，尚未報(bào)道能達(dá)成為了抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn)展而要求的降壓目標(biāo)的單一藥物的抗高血壓藥。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)于作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿病的疾病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。本發(fā)明的另一目的是提供不存在副作用的問題、能達(dá)成為了抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn)展而要求的降壓目標(biāo)的藥物或提供用于達(dá)成降壓目標(biāo)的治療方法。本發(fā)明的另一目的是提供對(duì)于糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥、尤其是糖尿病性腎病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。本發(fā)明的另一目的是提供對(duì)于還存在腎功能降低的疾病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。

用于解決課題的手段

本發(fā)明人等對(duì)達(dá)成上述目的的藥物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管在單獨(dú)給予SGLT2抑制劑時(shí)未確認(rèn)到血壓降低作用，但將SGLT2抑制劑與抗高血壓藥組合時(shí)，呈現(xiàn)使得使用抗高血壓藥單一藥物時(shí)的血壓降低作用增強(qiáng)這樣的預(yù)料之外的效果，從而完成了本發(fā)明。另外，SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合與各單一藥物相比較，在糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥、尤其是糖尿病性腎病的治療中，也相較于分別單獨(dú)使用時(shí)產(chǎn)生預(yù)料之外的顯著的效果。

即，本發(fā)明的方案如下所述。

（1）藥物，其用于治療作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿病的疾病，其特征在于，SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合。

（2）