[發明專利]活性氧化物質生成材料及其用途

有效

• 申請號: 201380044900.X
• 申請日: 2013-08-30
• 公開（公告）號: CN104582740B
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: T·J·布朗;A·S·拉弗爾;K·馬茲奇;J·C·托勒;J·張
• 申請（專利權）人: W.L.戈爾及同仁股份有限公司
• 主分類號: A61L2/14
• 分類號: A61L2/14;A61L2/10;A61L2/16
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 胡嘉倩;江磊

能夠向靶向的治療位點遞送穩定化的自由基的材料。該材料包含半結晶、可水解降解的聚合物，其經電離輻射在其中產生穩定化的自由基。在暴露于含氧水性介質后，該材料產生可用于生物過程的活性氧化物質。

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年8月31日提交的美國臨時申請第61/695,432號的優先權。

技術領域

本申請涉及包含能夠產生活性氧化物質(reactive oxidative species)的穩定化的自由基的材料及其用途。

發明背景

可通過幾種方式提供醫學裝置的滅菌。兩種常用的方式是環氧乙烷滅菌(EO)和通過暴露于電離輻射的滅菌。然而，在醫學裝置的生產中常見的某些聚合物和有機材料暴露于電離輻射已經顯示導致該聚合物或有機材料的一定水平的降解。聚合物或有機材料降解的程度被認為與吸收的電離輻射的劑量相關。因此，在由聚合或有機材料構成裝置的情況中，所施加的輻射劑量應該足夠高以對該裝置進行滅菌，同時盡可能低以最小化發生的裝置降解量。在用于永久性和可吸收的聚合物和共聚物的情況中，一般而言，用大約25kGy的劑量實現最終包裝的裝置的滅菌。

另外，當暴露于電離輻射時，某些聚合物發生鏈斷裂，這可能導致沿著受影響的聚合物鏈形成自由基。已知這種類型的自由基通常在聚合物中僅在生成后以短時間存在。自由基的高能量使它們變得不穩定，只要有可能就發生快速反應或重組。如果該自由基與其他自由基組合并且這些自由基在不同的聚合物鏈上，則會發生交聯并且有效地增加了分子量。如果在經輻射的聚合物鏈上形成的自由基與另一種元素，諸如，但不限于氧結合，其可能產生降解反應并且可能降低總聚合物分子量。在其他情況中，一旦存在必需的條件，自由基反應的速率一般是非常快的。在自由基與氧分子發生反應的情況中，可以產生活性氧化物質(ROS)。

ROS是含化學反應性和生物活性氧的物質，如超氧化物、過氧化氫、單線態氧、羥基自由基、次氯酸根、過氧亞硝酸根和過氧羥基自由基(perhydroxy radical)及其組合。另外，由于存在未配對的價電子層電子，ROS是高度反應性的。

在生物學中，ROS發揮參與免疫應答的關鍵功能。例如，在“呼吸爆發”期間通過微生物吞噬期間活化的嗜中性粒細胞天然產生超氧化物，并且其是由吞噬多形核白細胞(PMN)為了破壞細菌而使用的機制。有鑒于此，現有的抗菌藥物療法使用ROS，尤其是羥基自由基，作為殺菌作用的機制(Kohanski等，Cell,130,797-810(2007))。

ROS在細胞信號傳遞中也是有活性的，包括但不限于刺激細胞分裂、分化、遷移、凋亡和新生(Klebanoff,Annals Internal Medicine,93,480-9(1980))(Turrens,JrlPhysiol,552(2),335-44(2003))(Veal等,Molecular Cell,26,1-14(2007))。具體地，已經顯示了ROS甚至在較低濃度(微摩爾至納摩爾)下作用為關鍵的細胞信號轉導分子以調節多種生物過程，如血管生成、細胞增殖和細胞遷移(Veal等，Mol Cell.；26(1):1-14(2007))(D'Autreaux等.m,Nature Reviews Molecular Cell Biology,8,813-824(2007))。也已經顯示ROS在血小板活化中有影響(Krotz等，Arterioscler Throm Vase Biol；24:1988-96(2004))。參與這些生物過程將ROS置于調節多種生理和病理狀態的關鍵角色上，包括但不限于一些癌癥、心血管疾病、慢性傷口、衰老和神經變性。例如，已經在用于癌癥治療的光動力學療法中證明了ROS在臨床治療中的用途(Dolmans等，Nature Reviews Cancer,3,380-7(2003))。

已知高水平的ROS抑制細胞增殖并且甚至誘導細胞凋亡。因此，這種ROS生成材料的一個應用是用于制備醫學裝置，例如支架和氣囊，以處理體液管(包括血管、膽管、食道和結腸)中的狹窄和再狹窄。