[發明專利]人單克隆抗體結合/中和B型肉毒桿菌神經毒素

有效

• 申請號: 201380044898.6
• 申請日: 2013-08-29
• 公開（公告）號: CN104837866B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 藤永由佳子;松村拓大;生田和良;三崎亮;藤山和仁;幸田知子;小崎俊司;小野健一郎;王榮薩·毗亞達
• 申請（專利權）人: 國立大學法人大阪大學;株式會社醫學生物學研究所;公立大學法人大阪府立大學
• 主分類號: C07K16/12
• 分類號: C07K16/12;A61K39/395;A61P31/04;C12N5/10;G01N33/569;C12P21/08
• 代理公司: 上海音科專利商標代理有限公司 31267
• 代理人: 顧小偉

提供了分離的抗B型肉毒桿菌神經毒素單克隆抗體和其抗原結合片段，具有抗B型肉毒桿菌神經毒素的中和活性，包括人單克隆抗體；本發明還提供產生這樣的抗體或其片段的雜交瘤，以及產生這些雜交瘤的方法和從這些雜交瘤產生抗體或其片段的方法；還提供了包括抗體或其片段的藥物組合物和試劑盒用于預防、治療和檢測人類受試者中B型肉毒桿菌神經毒素中毒中的至少一種；提供了抑制或治療人類受試者中肉毒中毒的方法，同樣地，提供了檢測人類受試者中B型肉毒桿菌神經毒素的方法。

技術領域

本發明涉及抗肉毒桿菌神經毒素(botulinum neurotoxin)(肉毒毒素(botulin))的抗體以及使用和制造它們的方法。

[相關申請]

本申請要求2012年8月31日遞交的美國臨時專利申請No.61/695318的權益，該申請在此通過援用將其全文并入。

背景技術

肉毒桿菌神經毒素是已知的最有毒的物質。這些毒素可以導致肉毒中毒(botulism)，由各種細菌包括肉毒梭狀芽胞桿菌(Clostridium botulinum)產生。產生肉毒桿菌毒素的梭狀芽孢桿菌是厭氧性革蘭氏陽性菌。這些細菌形成孢子，并且通常分布在環境中。在分子水平上，肉毒中毒是通過由毒素在神經肌肉接點引起的乙酰膽堿釋放的抑制導致的。已經確定7種毒素血清型(A、B、C、D、E、F和G)。它們具有對應于包括100-kDa重鏈和50-kDa輕鏈的大約150kD的鋅內肽酶蛋白的相似的結構。毒素血清型A、B、E和F通常與人類中肉毒中毒相關。

肉毒中毒可以分成不同類別-食源性、傷口感染、嬰兒腸毒血癥、成人腸毒血癥、毒素注射(醫源性肉毒中毒)和武器化毒素。食源性疾病是由于攝取被產生毒素的細菌污染的食物中的毒素而發生。在傷口感染中，傷口聚集產毒梭狀芽胞桿菌，然后其在傷口中生長和產生毒素。在嬰兒肉毒中毒中，嬰兒腸道聚集產毒梭狀芽胞桿菌，然后其產生毒素。成人腸毒血癥類似于嬰兒肉毒中毒。美容或治療注射肉毒桿菌毒素有時可能導致肉毒中毒。肉毒中毒也可以產生于武器化毒素造成的傷害，例如，通過吸入氣霧化的肉毒桿菌毒素。

肉毒中毒的特點是對稱顱神經麻痹，接著隨意肌遞減對稱弛緩性癱瘓。這種癱瘓導致失去呼吸和死亡。毒素結合是不可逆的。恢復涉及新神經末梢的生長。恢復可能是漫長的，并涉及延長的門診康復治療。與毒素接觸后，該疾病的發作可以是迅速的。治療通常涉及施用抗毒素，它可以幫助限制癱瘓的程度。可用的大多數抗毒素是馬源性的，并且不一定是專用于特定類型的肉毒桿菌神經毒素的。存在對更有針對性的形式的抗毒素的需要。還有對沒有副作用如血清病的有效的毒素中和抗體的需要。考慮到肉毒中毒發展如此之快，進一步存在對更好的診斷測試的需要。

引用列表

非專利文獻

[非專利文獻1]Arimitsu等，Infect.Immun.71：1599-1603，2003

發明內容

(技術問題)

因此，本發明的一個特征是提供具有卓越功效和安全性的抗肉毒桿菌神經毒素的治療性抗體。

本發明的另一個特征是提供抑制和治療肉毒中毒的方法。

本發明的進一步的特征是提供沒有副作用如血清病的治療劑。

本發明的另外的特征和優點將在下面的說明書中部分闡述，并且部分根據說明書將是明顯的，或者可以通過本發明的實施而得知。本發明的目的和其它優點將通過在說明書和所附的權利要求中特別指出的要素和組合來實現和達到。

(解決技術問題的技術方案)