[發明專利]含C?肽的用于預防或治療糖尿病性血管生成損傷的組合物

有效

• 申請號: 201380042117.X
• 申請日: 2013-07-23
• 公開（公告）號: CN104602699B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 河權秀;林永哲
• 申請（專利權）人: 江原大學校產學協力團;阿莫生命科學有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K38/16;A61P13/12;A61P9/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司11270
• 代理人: 張穎玲,孟桂超

技術領域

本發明涉及使用C-肽預防或治療糖尿病相關疾病。更具體的，本發明涉及使用C-肽預防或治療糖尿病性血管生成損傷的方法，使用C-肽預防或治療糖尿病性傷口愈合損傷的方法，和包括C-肽的用于預防或治療損傷的組合物。

背景技術

糖尿病是一組具有多種病因的代謝性疾病，特征在于由胰島素活性的完全或功能性缺乏引起的慢性高血糖。維持很長時間的高血糖水平會引起慢性代謝性障礙并且引起血管的損傷，并伴隨各種并發癥的隨后發病。這些典型地在10年糖尿病之后顯現，因為幾乎身體所有的器官都受到了損傷。在糖尿病患者中尤其觀察到不足的血管生成。血管生成是傷口愈合和治療缺血性組織損害的關鍵步驟，但是在糖尿病患者中血管生成不能正常進行。相應的，需要一種糖尿病性血管生成障礙的療法，但是迄今為止還沒有報道有引人注目的成果。

這些糖尿病并發癥與VEGF(血管內皮生長因子)相關。已知VEGF誘導ERK1/2和Akt的磷酸化以及NO的產生，促進血管生成，并且用作血管滲漏因子以引發肌肉水腫。

人類的C-肽是從胰島素原中切下的短肽，并且以與胰島素等摩爾的濃度被胰腺β細胞分泌到循環中。伴隨胰島素的C-肽缺乏是I型糖尿病和II型糖尿病晚期的典型特征，并且隨后出現各種并發癥的發病，包括受損的傷口愈合。在糖尿病中，受損的傷口愈合是嚴重的并發癥，導致系統性感染、疼痛、潰瘍和截肢，并且甚至可能是致命的。

C-肽用于診斷糖尿病，但是還沒有報道C-肽在治療糖尿病性血管生成障礙中的應用的引人注目的成果。

在此背景下，本發明人對治療糖尿病性血管生成損傷進行了深入且徹底的研究，并且發現C-肽可以用于在糖尿病中保護生理血管生成損傷或刺激傷口愈合，從而得到了本發明。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一種使用C-肽預防或治療糖尿病性血管生成損傷的方法，或用于該方法的組合物。

本發明的另一個目的是提供一種使用C-肽預防或治療糖尿病性傷口愈合損傷的方法，或用于該方法的組合物。

根據本發明的一個方面，本發明提供了一種預防或治療糖尿病性血管生成損傷的方法，所述方法包括給予有需要的動物有效量的C-肽，也就是說，給予易于受糖尿病性血管生成損傷影響或受到糖尿病性血管生成損傷影響的動物有效量的C-肽。

根據本發明的另一方面，本發明提供了一種預防或治療糖尿病性血管生成損傷的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的C-肽。

根據本發明的又一方面，本發明提供了一種預防或治療糖尿病性傷口愈合損傷的方法，所述方法包括給予有需要的動物有效量的C-肽，也就是說，給予易于受糖尿病性傷口愈合損傷影響或受到糖尿病性傷口愈合損傷影響的動物有效量的C-肽。

根據本發明的再一方面，本發明提供了預防或治療糖尿病性傷口愈合損傷的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的C-肽。

根據本發明的被發現能夠誘導血管生成的包括C肽的藥物組合物在治療需要血管生成的廣譜的癥狀中，諸如糖尿病性傷口愈合損傷，以及包括糖尿病性血管生成損傷的各種糖尿病并發癥中，都具有預防或治療應用。

附圖說明

圖1提供了如通過轉板遷移測定法(A、B)和通過傷口愈合測定法(C、D)分析，示出C-肽在HUVEC中誘導細胞遷移和傷口愈合的圖像和曲線圖。HUVEC被接種在可滲透支撐物的上孔上，并且在下孔中存在10ng/ml VEGF或有預定濃度的C-肽(C-Pep)的情況下，孵育12h：

圖1A示出在過濾器的下表面上的遷移的細胞的圖像；

圖1B是柱狀圖，其中通過對遷移細胞進行計數量化了趨化性遷移(n＝3)；

圖1C示出了融合的細胞層的共聚焦顯微圖像，該融合的細胞層是受傷的并且與10ng/ml VEGF或0.5nM C-肽孵育24h；以及

圖1D是柱狀圖，其中通過對遷移至刮擦區的細胞進行計數量化了細胞遷移(n＝3)，并且結果表示為三次獨立實驗的平均值±S.D.。*p<0.05，**p<0.01。CON，對照。

圖2提供了根據劑量依賴性的小管形成(A、B)、小管形成(C)和體內基質膠塞測定(D)，示出C-肽在體外和體內誘導血管生成的圖像和曲線圖。將HUVEC在具有示出濃度的C-肽(C-Pep)的基質膠層上培養24h(n＝3)(A,B)：

圖2A示出小管形成的共聚焦顯微圖像；