[發(fā)明專利]用于預(yù)防和/或治療毛發(fā)失調(diào)的伊羅替羅及其組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380042115.0
• 申請(qǐng)日: 2013-08-05
• 公開（公告）號(hào): CN104717964A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邁克爾·澤貝特;烏利齊·科尼;克里斯托夫·阿貝爾斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 奧古斯特沃爾夫博士有限兩合公司-醫(yī)藥
• 主分類號(hào): A61K31/167
• 分類號(hào): A61K31/167;A61K9/00;A61P17/14;A61K8/42
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫

本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物毛發(fā)失調(diào)的方法，尤其是預(yù)防和/或治療毛發(fā)灰白和/或毛發(fā)脫落，包括阻止和/或逆轉(zhuǎn)毛發(fā)脫落并促進(jìn)毛發(fā)生長。而且，本發(fā)明涉及伊羅替羅(eprotirome)和包含伊羅替羅以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，以用于預(yù)防和/或治療毛發(fā)失調(diào)。

背景技術(shù)

毛發(fā)脫落是個(gè)普遍性的問題，不僅存在于男人中而且存在于女人中。毛發(fā)脫落的發(fā)生例如是由于生理的或病理的過程，或者是由用于指示如癌癥的藥物(例如類視黃醇、化療劑和降膽固醇藥等)來促發(fā)。在一些情況下，患者不僅僅患有毛發(fā)脫落，而且還缺乏毛發(fā)再生能力。這兩種缺陷可以導(dǎo)致部分或全部禿頂。

眾所周知，毛發(fā)周期性地生長，包括不同的階段。主要階段是生長階段(毛發(fā)生長初期)、消退或衰退階段(毛發(fā)生長中期)和停止或靜止階段(毛發(fā)生長終期)。在毛發(fā)生長初期時(shí)，發(fā)根快速地分化，導(dǎo)致毛干伸長(hair?shaft?elongation)。相當(dāng)短的毛發(fā)生長中期階段是一個(gè)過渡階段，在此階段中毛發(fā)積極增長的結(jié)束被暗示。最終，毛發(fā)生長終期是停止階段，在此階段中毛發(fā)脫落。

商業(yè)上用于治療毛發(fā)脫落的治療劑是米諾地爾(一種鉀通道開放劑)和非那雄胺(一種5α-還原酶抑制劑)。但是，這些制劑僅有有限的功效。

此外，文獻(xiàn)顯示甲狀腺激素受體激動(dòng)劑與毛發(fā)生長相關(guān)。兩種天然甲狀腺激素被已知，即甲狀腺素或3,5,3’,5’-四碘-L-甲狀腺原氨酸(T4)和甲狀腺原氨酸或3,5,3’-三碘-L-甲狀腺原氨酸(T3)。T3是更具生物活性的形式。它因缺乏5’碘而區(qū)別于T4。它可以用甲狀腺配體直接生產(chǎn)或在兩種脫碘酶的作用下通過T4脫碘而得到。

T3或T4用于刺激或促進(jìn)毛發(fā)生長已經(jīng)在WO96/25943中被宣稱(claimed)。甲狀腺缺乏相關(guān)的毛發(fā)異常長期以來已被人們認(rèn)知(可參見：Messenger,Br.J.Dermatol.2000,142:633-634)。甲狀腺激素核受體(TR)已經(jīng)在人毛囊中定位。免疫反應(yīng)性的TR在毛囊的外部根鞘細(xì)胞、真皮乳頭細(xì)胞和纖維鞘細(xì)胞的核內(nèi)被檢測(cè)到。用T3處理這些類型的細(xì)胞顯著地刺激了所有這些類型細(xì)胞的增殖和/或新陳代謝(可參見：Ahsan?et?al.,J.Med.Invest.,1998,44:179-184)。隨后的研究顯示甲狀腺激素受體β1(TRβ1)主要表達(dá)于人毛囊中(可參見：Billoni?et?al.,Br.J.Dermatol.,2000,142:645-652)，并且在毛囊培養(yǎng)模型中，生理水平的游離T3顯著地提高了人類體外毛發(fā)的存活。在體外，外部的T3在SKH-1小鼠(mice)和CD大鼠(rats)中顯著地刺激了表皮增殖、真皮增厚和毛發(fā)生長，這為治療皮膚和毛發(fā)失調(diào)提供了新的策略(可參見：Safer?et?al.,Thyroid,2001,11:717-724)。一項(xiàng)更近期的研究顯示：在人毛發(fā)器官培養(yǎng)模型中，T3和T4都延長了毛發(fā)生長初期的持續(xù)時(shí)間(可參見：van?Beek?et?al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,2008,93:4381-4388)。但是這個(gè)組織形態(tài)學(xué)(histomorphometrical)發(fā)現(xiàn)并未轉(zhuǎn)化成體外顯著改變的毛干伸長。如用Ki-67/TUNEL著色所顯示的，T4刺激了毛發(fā)基質(zhì)角化細(xì)胞的增殖，然而T3和T4都抑制了這些細(xì)胞的凋亡。此外，T3和T4能夠刺激黑色素在人毛囊中合成。

用于治療毛發(fā)脫落的磺酰基擬甲狀腺素化合物(Sulfonyl?thyromimetic?compounds)在WO?00/72810中被宣稱。WO?00/72811公開了使用某些化合物(例如，其中描述的取代的苯氧基苯甲酸)治療毛發(fā)脫落的方法。WO?00/72812公開了使用某些二苯醚衍生物治療毛發(fā)脫落的方法。WO?00/72813公開了使用某些二苯醚甲烷衍生物治療毛發(fā)脫落的方法。用于治療毛發(fā)脫落的取代的聯(lián)芳醚化合物和組合物被公開于WO?00/72920。WO?00/73292公開了用于治療毛發(fā)脫落的聯(lián)芳化合物和組合物。