[發明專利]哌啶鎓季鹽

在審

• 申請號: 201380042085.3
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN104603108A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: K·E·克拉倫斯-史密斯;T·N·蔡斯
• 申請（專利權）人: 才思制藥公司
• 主分類號: C07D211/40
• 分類號: C07D211/40;C07D211/54
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

技術領域

本發明涉及新的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓鹵化物和含有1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓鹵化物作為活性組分的藥物組合物。更特別地，涉及烷基丙哌維林鎓(propiverinium)鹵化物，其是作用于外周(periphery)而不是腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)的非選擇性拮抗劑。

背景技術

1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鹽酸鹽(丙哌維林鹽酸鹽)是一種非選擇性外周抗膽堿能藥物，其對mAChR亞型M1-M5具有親和性。目前用于治療具有由膀胱過度活動癥或由脊髓損傷引起的泌尿問題的人群。其通過阻止膀胱肌肉痙攣起作用，從而有助于減少尿失禁的發作或減少膀胱痙攣可造成的緊迫感。

丙哌維林鹽酸鹽可以以每天施用兩次的15mg立即釋放片劑，或每天施用一次的30mg緩釋膠囊來獲得，使得丙哌維林鹽酸鹽活性組分根據上述指示每天30mg的推薦劑量來施用。然而，像丙哌維林這樣的抗膽堿能藥物還可以用于一系列其它病癥的治療。

在慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘中，膽堿能機制有助于增加限制氣流的支氣管收縮和粘液分泌(Buels?KS,Fryer?AD.Handb?Exp?Pharmacol.2012；208,:317-41)。

在源自上皮的癌癥中和內皮癌中，對于黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和腦癌，已經顯示出毒蕈堿激動劑刺激生長的能力，表明M3拮抗劑也能抑制這些腫瘤的生長(Spindel?ER.Handb?Exp?Pharmacol.2012；208,451-468)。

包被皮膚并包覆口腔和陰道粘膜表面的復層上皮由合成、分泌、降解和通過毒蕈堿和煙堿受體對Ach作出響應的角質細胞組成，毒蕈堿和煙堿受體在其發育的每個階段表達為mAChR亞型的獨特組合。阻斷mAChR的藥物，例如丙哌維林鹽酸鹽，具有治療患非治愈性創傷、粘膜皮膚癌、以及各種自身免疫性疾病和炎癥的潛力。用毛果蕓香堿對于天皰瘡的成功治療和由于系統的阿托品治療引起牛皮癬的消失說明這種治療方法是有效的(Grando?S.A.Handb?Exp?Pharmacol.2012；208,429-450)。

具有丙哌維林鹽酸鹽性質的抗膽堿能藥物還可以用于治療流涎(Arbouw?M.E.et?al.Neurology.2010年4月13日；74/15,:1203-1207)和梅尼埃病。

此外，具有丙哌維林鹽酸鹽性質的抗膽堿能藥應該拮抗乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)的外周劑量限制副作用，并因此能夠使用更高并從而更有效劑量的AchEI來治療阿爾茨海默型癡呆、術后精神錯亂、輕度認知功能障礙(MCI)，和相關的中樞神經系統(CNS)高膽堿能綜合癥。

發明內容

本發明源自觀察到CNS不良事件與mAChR拮抗劑尤其相關，因為毒蕈堿受體在CNS中是顯著的，并在記憶、警覺、解決問題、刺激和響應處理中起著重要作用。然而令人吃驚的是，認知功能障礙傳統上沒有用毒蕈堿受體拮抗劑進行臨床試驗評價(綜述參見Kessler等,2011；Plos?One，第6卷，第2期,e26728，2011年2月-www.plosone.org)。然而，Perry等(2003)發現阿爾茨海默氏病(AD)的發病率增加與帕金森氏病患者長期服用mAChR拮抗劑有關，這引起了對慢性抗毒蕈堿治療可能增加患AD的風險或加速AD發病的關注。腦中膽堿拮抗功能已經顯示導致認知功能減退，并可引起癡呆(Paquette等，2011)。此外，在阿爾茨海默氏病的小鼠滔蛋白病變病理模型中，發現在腦中毒蕈堿受體的拮抗加速神經變性過程并增加炎癥(Yoshiyama等，2012)。

盡管丙哌維林鹽酸鹽是一種基本外周作用的抗膽堿能藥物，但是當其需要高劑量施用時出現了一些顧慮。

因而，本發明提供了新的丙哌維林的季鹽，其相對于丙哌維林鹽酸鹽，具有小得多的親脂性，并因此不會穿過血腦屏障(BBB)。

出人意料的是，發現丙哌維林的季銨化不涉及對毒蕈堿受體的親和性的損失；相反，新的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓鹵化物(烷基丙哌維林鎓鹵化物)顯示出對于所有mAChR亞型M1-M5，具有至少與丙哌維林鹽酸鹽相同的親和性。

具體實施方式

本發明提供了新穎的如式(I)所示的1-烷基-1-甲基-4-[(2,2-二苯基-2-丙氧基)乙酰氧基]哌啶鎓鹵化物