[發(fā)明專利]包含溶解的特定類維生素A的呈凝膠形式的局部組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380040968.0
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN104507471B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設計）人: A.迪普拉;C.馬拉爾
• 申請（專利權(quán)）人: 蓋爾德馬研究及發(fā)展公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P17/02;A61P17/10;A61P17/12;A61P17/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 黃念,林森

本發(fā)明涉及含水凝膠類型組合物，優(yōu)選地含水二醇(hydroglycolique)凝膠類型組合物，并且其在生理學可接受的介質(zhì)中包含至少一種通式(I)的類維生素A(rétino?de)

其中

- R₁是氫原子，具有1至4個碳原子的烷基或者-CF₃基團；

- R₂是氫原子，具有1至4個碳原子的烷基或者烷氧基或者氯原子；

- R₃是氫原子，或者具有1至10個碳原子的線性或支化烷基或者烷氧基，其任選地用甲氧基取代；

- R₄是氫原子或者具有1至3個碳原子的烷基；

- R₅是氫原子或者具有1至3個碳原子的烷基；

- 或R₄和R₅與-N-C(=Y)-鍵一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或者哌啶酮類型的環(huán)；

- Y表示兩個氫原子，或者雜原子，如氧或者硫；

- Ar表示1,4-亞苯基環(huán)、2,5-吡啶基環(huán)、5,2-吡啶基環(huán)或者2,5-噻吩基環(huán)；

- X表示氧原子，其任選地用烷基或者烷基胺鏈取代，或者C-C單鍵；

- A表示氫原子或者以下式：

其中

o Q是氧原子或者–NH-鍵；

o R₆表示氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或者–C(O)CH₂或–C(O)CH₂CH₃基團；

o R₇和R₇'彼此獨立地表示氫原子或者羥基，條件是R₇和R₇'不同時地是羥基；

n為0、1、2、3、4或5。

這些在專利EP1831149中描述的化合物是視黃酸核受體(RAR)，更具體地這種受體的γ亞類(RARγ)的強效類維生素A調(diào)節(jié)劑。

RAR受體通過與DNA序列的要素(該要素被稱為RAR要素應答要素(RARE))連接來活化轉(zhuǎn)錄，呈與類維生素的X受體的雜二聚物的形式(被稱為RXRs)。

人的RARs的三種亞類已經(jīng)得到鑒別和描述：RARα，RARβ和RARγ。

由于RAR-γ受體位于表皮中，重要的是，通過通式(I)描述的化合物的釋放在皮膚的該部分中發(fā)生以具有臨床效能。

然而，類維生素A的局部施用可以引起皮膚刺激、干燥和紅斑。許多文章，如由Stücker & al.的文章 Skin Res Technol. 2002 May；8(2)： 133-40或由Thielitz & al. 的文章Am J Clin Dermatol. 2008；9(6)：369-81描述了這種刺激性效果。

為了獲得包含類維生素A的具有藥物用途的局部制劑，使用許多技術(shù)，特別地乳化液，例如專利EP-826366，其描述了可以包含類維生素A的乳化液，或?qū)＠鸈P-989846，其描述了包含類維生素A和至少一種乳化劑的乳化液。

然而，乳化劑屬于通常為刺激性的兩親分子的化學類。因此不含乳化劑的組合物是比包含乳化劑的組合物更少刺激性的。

在包含類維生素A的組合物中不使用乳化劑的事實因此將允許限制由于這種類別的分子的存在而引起的皮膚刺激。

現(xiàn)有技術(shù)描述了具有或者沒有乳化劑的O/W乳化液。特別地可以提及專利US5851538，其描述了具有多孔微球(包含向外部開口的孔隙的幾乎連續(xù)的網(wǎng)絡并且包含類維生素A)的有或者沒有乳化劑的配制劑。

因此存在具有穩(wěn)定的并且很好耐受的藥物組合物的需要，該組合物包含通過通式(I)描述的化合物。

含水二醇凝膠類型的藥物劑型(其通常不包含乳化劑)的開發(fā)將因此提供在皮膚耐受性方面的優(yōu)點。

根據(jù)FDA，凝膠是包含為膠態(tài)分散體或者溶液提供稠度的膠凝劑的半固體藥物劑型。含水二醇凝膠因此是根據(jù)這種定義的凝膠，其膠凝化相包含水和一種或多種二醇。

根據(jù)本發(fā)明的第一個主題涉及藥物組合物，其包含：至少一種通式(I)的化合物

其中

- R₁是氫原子，具有1至4個碳原子的烷基或者-CF₃基團；