[發明專利]氘代依魯替尼

無效

• 申請號: 201380040337.9
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN104507946A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: R·D·通;A·J·摩根
• 申請（專利權）人: 康塞特醫藥品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07B59/00;A61K31/519
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

相關申請

本申請要求申請號為No.61/677307，申請日為2012年07月30日的美國臨時申請的優先權。上述申請的全部內容作為本申請的參考并入。

背景技術

當前的許多藥物由于較差的吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)性質限制了它們的廣泛使用或限制了它們在某些適應癥上的使用。較差的ADME性質也是導致候選藥物未能通過臨床試驗的主要原因。盡管采用制劑工藝和前藥策略在某些情況下可以改善一些藥物的ADME性質，但是這些方法經常難以解決許多藥物和候選藥物存在的基本ADME問題。快速代謝就是一個這樣的問題，它導致許多本來可以高效治療疾病的藥物過快的從體內清除掉。有可能解決藥物快速清除的方法是頻繁或高劑量服藥以獲得足夠高的血藥濃度。然而該方法會帶來許多潛在的治療問題例如病人對于給藥方案的依從性差、高劑量服藥帶來的嚴重的副作用以及治療成本的上升。快速代謝的藥物也可能會使患者暴露于不良的毒性或反應性代謝物。

另一個影響到許多藥物的ADME限制是毒性或生物活性代謝物的形成。結果，服藥的一些患者可能會經歷毒性或者這類藥物的安全給藥可能受到限制以至于患者并未達到活性劑的最佳劑量。某些情況下，改變給藥間隔或給藥方法可能有助于減少臨床上的不良反應，但是通常這些不期望的代謝物的形成是化合物代謝固有的。

在一些選擇的情況下，代謝抑制劑會與過于快速清除的藥物共同施用。用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑類藥物就是這種情況。FDA推薦這些藥物與細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制劑利托那韋共同給藥，其中細胞色素P450酶通常負責這些藥物的代謝(參見Kempf,D.J.等,Antimicrobial?agents?and?chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而利托那韋會產生不良反應，并且增加必然已經服用不同藥物的組合的HIV患者的服藥負擔。類似的，CYP2D6抑制劑奎尼丁加入到右美沙芬中為了在假性延髓情緒治療中減少右美沙芬的快速CYP2D6代謝。然而，奎尼丁具有不期望的副作用，極大的限制了其在可能的聯合用藥中的應用(參見Wang,L等,Clinical?Pharmacology?and?Therapeutics,1994,56(6Pt?1):659-67；和FDA?label?for?quinidine?at?www.accessdata.fda.gov)。

總之，與細胞色素P450抑制劑聯合用藥并非令人滿意的降低藥物清除率的策略。抑制CYP酶的活性可以影響通過該同樣的酶代謝的其它藥物的代謝和清除率。CYP抑制可以造成其它藥物在體內累積至毒性水平。

氘代修飾是改進藥物代謝性質的一種有潛在吸引力的策略。在該方法中，設法通過將一個或多個氫原子進行氘原子取代減慢CYP介導的藥物代謝或減少不期望的代謝物的生成。氘是氫的安全、穩定、非輻射性的同位素。與氫相比，氘可以與碳形成更強的鍵。在選擇的情況下，由氘賦予的提高的鍵強度可以積極影響藥物的ADME性質，產生改善藥物的有效性、安全性和/或耐受性的可能。同時，由于氘與氫的大小和形狀基本上相同，相對于原來僅含有氫的化學實體而言，氫原子被氘取代不會影響藥物的生化效應和選擇性。

在過去35年里，僅對很少比率的已批準的藥物報道了氘取代對代謝速率的影響(參見例如Blake,MI等,J?Pharm?Sci,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv?Drug?Res?1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,DJ等,Can?J?Physiol?Pharmacol?1999,79-88；Fisher,MB等,Curr?Opin?Drug?Discov?Devel,2006,9:101-09(“Fisher”))。結果是多變的和具有不可預期性。對于一些化合物，氘代引起體內代謝清除率降低。對于另一些化合物，體內代謝沒有變化。還有一些化合物顯示代謝清除率增加。這種氘效應的變易性導致專家懷疑或放棄氘代修飾作為抑制不利代謝的可行藥物設計策略(參見Foster第35頁和Fisher第101頁)。

即使氘原子摻入了已知的代謝位置，氘修飾對于藥物的代謝質性的影響仍然不可預測的。只有經過實際制備和測試，才能確定氘代藥物的代謝率是否以及如何與非氘代藥物的代謝率不同。參見例如Fukuto等(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。許多藥物可能具有多個可能發生代謝的位點。需要進行氘取代的位點和看到對代謝的影響(如果有的話)所必需的氘化程度對于各種藥物將是不同的。

發明概述