[發明專利]前列腺特異性膜抗原抗體藥物結合物

有效

• 申請號: 201380040218.3
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN104619349B
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 理查·S·巴奈特;芬·蒂昂;安娜-瑪麗亞·A.·海斯·派特南;馬可·君麥布勒斯;尼克·克魯德森;安德魯·貝克;孫英
• 申請（專利權）人: AMBRX公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

1.一種包含式(VIII)或(IX)的化合物，其中所述化合物為與ARX抗前列腺特異性膜抗原(ARX-αPSMA)抗體結合的海兔毒素；所述ARX抗前列腺特異性膜抗原(ARX-αPSMA)抗體包括一非天然編碼氨基酸，且所述海兔毒素是經由所述非天然編碼氨基酸而與所述ARX抗前列腺特異性膜抗原(ARX-αPSMA)抗體結合；所述式(VIII)、(IX)為：

其中：

A為任選的并且當存在時為低碳數亞烷基、經取代低碳數亞烷基、低碳數亞環烷基、經取代低碳數亞環烷基、低碳數亞烯基、經取代低碳數亞烯基、亞炔基、低碳數亞雜烷基、經取代低碳數亞雜烷基、低碳數亞雜環烷基、經取代低碳數亞雜環烷基、亞芳基、經取代亞芳基、亞雜芳基、經取代亞雜芳基、亞烷芳基、經取代亞烷芳基、亞芳烷基或經取代亞芳烷基；

B為任選的并且當存在時為選自由以下組成的群組的連接子：低碳數亞烷基、經取代低碳數亞烷基、低碳數亞烯基、經取代低碳數亞烯基、低碳數亞雜烷基、經取代低碳數亞雜烷基、-O-、-O-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-S-、-S-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-S(O)_k-(其中k為1、2或3)、-S(O)_k(亞烷基或經取代亞烷基)-、-C(O)-、-C(O)-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-C(S)-、-C(S)-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-N(R')-、-NR'-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-C(O)N(R')-、-CON(R')-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-CSN(R')-、-CSN(R')-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-N(R')CO-(亞烷基或經取代亞烷基)-、-N(R')C(O)O-、-S(O)_kN(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(S)N(R')-、-N(R')S(O)_kN(R')-、-N(R')-N＝、-C(R')＝N-、-C(R')＝N-N(R')-、-C(R')＝N-N＝、-C(R')₂-N＝N-以及-C(R')₂-N(R')-N(R')-，其中每個R'獨立地為H、烷基或經取代烷基；

R為H、烷基、經取代烷基、環烷基或經取代環烷基；

R₁為H、氨基保護基、樹脂、至少一個氨基酸、多肽或多核苷酸；

R₂為OH、酯保護基、樹脂、至少一個氨基酸、多肽或多核苷酸；

R₁和R₂中至少有一者為ARX抗前列腺特異性膜抗原(ARX-αPSMA)抗體；其中所述ARX抗前列腺特異性膜抗原抗體包含序列為SEQ ID NO：9的重鏈，且所述SEQ ID NO：9的位置116經所述非天然編碼氨基酸取代；

R₃和R₄各自獨立地為H、鹵素、低碳數烷基或經取代低碳數烷基，或R₃和R₄或兩個R₃基團任選地形成環烷基或雜環烷基；

Z具有以下結構：

R₅為H、COR₈、C₁-C₆烷基或噻唑；

R₈為OH；

R₆為OH或H；

Ar為苯基或吡啶；

R₇為C₁-C₆烷基或氫；

L為選自由以下組成的群組的連接子：-亞烷基-、-亞烷基-C(O)-、-(亞烷基-O)_n-亞烷基-、-(亞烷基-O)_n-亞烷基-C(O)-、-(亞烷基-O)_n-(CH₂)_n'-NHC(O)-(CH₂)_n-C(Me)₂-S-S-(CH₂)_n'-NHC(O)-(亞烷基-O)_n-亞烷基-、-(亞烷基-O)_n-亞烷基-W-、-亞烷基-C(O)-W-、-(亞烷基-O)_n-亞烷基-U-亞烷基-C(O)-和-(亞烷基-O)_n-亞烷基-U-亞烷基-；

W具有以下結構：

U具有以下結構：

且

每個n、n'、n、n′以及n獨立地為大于或等于1的整數；或其活性代謝物或藥學上可接受的前藥或溶劑合物。