[發(fā)明專利]長效胰島素和促胰島素肽的液體制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380039763.0
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN104519904A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發(fā)明（設計）人: 林亨奎;金賢煜;李美慶;李鐘守;裴城敏;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/08;A61K38/18
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 趙蓉民;陸惠中

技術領域

本發(fā)明涉及長效胰島素和促胰島素肽組合的液體制劑，其包括作為生理活性肽的胰島素和促胰島素肽以及無白蛋白穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑包括緩沖劑、糖醇、非離子表面活性劑和等滲劑；和制備液體制劑的方法。

背景技術

胰島素是由胰腺β細胞分泌的肽，并且在控制機體中的血糖方面起關鍵作用。如果分泌的胰島素的量不足或者分泌的胰島素在機體中無法正常起作用，則血糖水平將升高，造成稱為糖尿病的代謝性疾病。當機體中胰島素分泌不正常或者在機體中無法正常起作用時，血糖水平無規(guī)律的增加，并且這種類型的糖尿病被稱為II型糖尿病。當胰腺不產生足夠的胰島素以調節(jié)血糖的增加時導致I型糖尿病。通常通過經口服施用主要由化學化合物組成的降血糖藥劑來治療II型糖尿病，并且有時可將胰島素施用給一些患者。另一方面，為了治療I型糖尿病，施用胰島素是必要的。

廣泛使用的胰島素治療是在餐前和餐后注射胰島素。目前，在用于胃腸道外注射的制劑中胰島素是可獲得的，并且在原則上為皮下施用，并且根據(jù)治療的持續(xù)時間，施用方法是不同的。與口服藥物相比，在降低血糖水平方面通過注射施用胰島素更加有效，并且在無法使用口服藥物的情況下其可以被安全地使用。此外，胰島素的胃腸道外注射沒有劑量的限制，然而，由于必須一天三次連續(xù)施用，所以存在缺點，如由于長期施用胰島素而導致對針的厭惡、施用方法的困難、低血糖癥狀和體重增加癥狀。尤其是，體重增加提高了發(fā)展心血管疾病的風險并且可能破壞機體對于血糖水平的調節(jié)功能。同時，已經有許多嘗試在將藥物施用到機體中后，通過長時間維持血液中高的藥物水平以使胰島素肽藥物的治療作用最大化。結果，長效胰島素已經被開發(fā)、制造并且商業(yè)化。此類長效藥物的例子包括蘭德仕(Lantus)(甘精胰島素(insulin?glargine)；Sanofi?Aventis)和諾和平(Levemir)(地特胰島素(insulin?detemir)；Novo?Nordisk)。不像中效低精蛋白胰島素(NPH)，在睡眠狀態(tài)期間長效藥物具有較低的低血糖的風險。特別是，諾和平減輕體重增加的癥狀。然而，涉及每天注射一次或兩次的施用方法仍然留下缺點。

同時，作為促胰島素肽類型的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由回腸和大腸的L-細胞分泌的腸降血糖素激素。GLP-1的主要作用是為了確立機體中葡萄糖依賴性胰島素分泌而增加胰島素的分泌，從而防止低血糖。由于這種作用，GLP-1可以用于治療II型糖尿病。然而，由于GLP-1的血清半衰期短到小于2分鐘，所以對于開發(fā)為藥物有很高的限制。因此，稱為毒蜥外泌肽(exendin)-4的新GLP-1激動劑已經被開發(fā)和制造。毒蜥外泌肽-4是在吉拉巨蜥(Glia?monster?lizard)的唾液腺中產生的GLP-1激動劑。此外，毒蜥外泌肽-4對二肽基肽酶-4(DPP-IV)抵抗并且比GLP-1具有更高的生理活性。因此，毒蜥外泌肽-4在機體內有2至4小時長的半衰期，比GLP-1的半衰期更長(美國專利登記號5,424,286)。然而，僅通過增加對DPPIV的抗性無法達到藥物生理活性的充足持續(xù)時間。例如，目前可利用的毒蜥外泌肽-4(艾塞那肽(exenatide))需要通過注射對患者施用一天兩次，并且其仍然具有引起嘔吐和惡心的缺點。

因此，為了解決上述問題，作為維持蛋白質藥物的活性并同時改善其在機體中的穩(wěn)定性的方法，本發(fā)明人已經預先提出了長效蛋白綴合物的開發(fā)，其通過使用作為連接體的非肽基聚合物將已知的生理活性多肽和免疫球蛋白Fc區(qū)經共價結合而連接(韓國專利登記號10-0725315)。特別是，先前確定長效胰島素綴合物和長效毒蜥外泌肽-4綴合物中的每一個均在體內具有顯著增加的耐久性(韓國專利登記號10-1058290和公開號10-2011-0134210)。然而，如果為了維持穩(wěn)定的血糖水平而施用治療有效量的胰島素或者毒蜥外泌肽-4；則這可能引起體重增加或者嘔吐和惡心的癥狀。因此，存在著開發(fā)可以減少藥物劑量和頻率同時對糖尿病提供優(yōu)異療效的治療方法的巨大需求。

發(fā)明內容

技術問題

考慮到此背景，為了提供長效胰島素綴合物和長效促胰島素肽綴合物組合的穩(wěn)定液體制劑，其可以長時間儲存兩種綴合物的組合而沒有病毒污染的風險，本發(fā)明人已經通過使用穩(wěn)定劑增強了兩種綴合物的組合的穩(wěn)定性，所述穩(wěn)定劑包括緩沖劑、糖醇、作為等滲劑的氯化鈉和非離子表面活性劑，并且發(fā)展了成本節(jié)約和穩(wěn)定的液體制劑，從而完成本發(fā)明。

解決問題的方案