[發明專利]長效胰島素綴合物的液體制劑

有效

• 申請號: 201380039653.4
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN104519871B
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 林亨奎;金賢煜;洪性熙;金玟永;裴城敏;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/26;A61K38/28;A61K47/68
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;陸惠中

本發明涉及長效胰島素綴合物的液體制劑，其包括藥學有效量的長效胰島素綴合物，其中生理活性肽是胰島素，與免疫球蛋白Fc區連接；和不含白蛋白的穩定劑，其中穩定劑包括緩沖劑、糖醇、非離子型表面活性劑和等滲劑，和制備所述制劑的方法。為防止多次使用中的微生物污染，可將防腐劑加入制劑。本發明的液體制劑不包括人血清白蛋白和對機體潛在有害的要素，因此其具有杰出的胰島素綴合物儲存穩定性，且無病毒感染的危險。

【技術領域】

本發明涉及長效胰島素綴合物的液體制劑，其包括藥學有效量的長效胰島素綴合物，其中胰島素，作為一種生理活性肽，與免疫球蛋白Fc區連接；和不含白蛋白的穩定劑，其中穩定劑包括緩沖劑、糖醇、非離子型表面活性劑和等滲劑，和制備該制劑的方法。

【背景技術】

胰島素是由51個氨基酸組成、具有約5,800Da的分子量的肽。胰島素由人體胰腺β細胞分泌，并且在控制機體血糖水平方面具有中心作用。如果胰島素分泌量缺乏或分泌的胰島素不在機體內正常起作用，則血糖水平將升高，導致代謝疾病——其被稱為糖尿病。當胰島素不被正常分泌或不在機體內正常起作用，則無法調控血糖水平，并且這種類型的糖尿病被稱為II型糖尿病。在胰腺不產生足以調控血糖水平增加的胰島素時導致I型糖尿病。II型糖尿病通常用主要由化學復合物組成的口服降血糖劑治療，而在一些情況下，通過使用胰島素來治療患者。同時，I型糖尿病需要給予胰島素。

當前應用的胰島素治療是在餐前和餐后注射胰島素。然而，這種胰島素注射應連續不斷地一日三次進行，這導致患者嚴重疼痛或不適。已進行很多嘗試以解決這些問題，并且其中之一是通過增加肽藥物的生物膜滲透性，將肽藥物通過口服或鼻部吸入遞送到機體中。然而，與注射相比，這種方法對于遞送肽到機體中具有明顯低效率。因此，保持體內肽藥物活性處于所需水平方面還存在很多限制。

同時，另一遞送藥物的方法是通過延遲皮下注射大量藥物后的藥物吸收，從而通過進行一日僅一次注射保持血液中持續的藥物水平。其中一些藥物(例如，Lantus Sanofi-aventis)被批準作為藥物，并且當前被給予患者。此外，已進行研究，以通過如下延長體內持久性：通過用脂肪酸修飾胰島素而使胰島素綴合物中的鍵更強，和使胰島素在給予部位與白蛋白和血液結合——這導致Levemir(NovoNordisk)的研發，其被批準作為藥物。然而，這些方法具有引起注射部位處疼痛的副作用，并且每日注射對于患者仍是過度負擔。

同時，已經不斷地嘗試最大化肽藥物的治療效果——通過提高其在血液中的穩定性和在肽藥物吸收到機體中后長時間保持血液中的高藥物水平。肽藥物的長效制劑應促進肽藥物的穩定性增加，而且保持藥物本身足夠高的滴定度，而不誘發患者的免疫應答。關于肽藥物長效制劑的制備，具有高溶解度的聚合物，如聚乙二醇(PEG)，已被用于化學修飾肽藥物的表面。

PEG結合于特定位點，或非特異性結合于目標肽的不同位點，并且增加肽分子量，從而防止腎中肽損失和肽水解，而不引起副作用。例如，國際專利公開WO2006/076471公開，通過將PEG連接于B型利鈉肽(BNP)，BNP的生物活性可被保持，該B型利鈉肽通過結合于NPR-A激活cGMP的產生并降低動脈內血壓，從而有效作為治療劑用于充血性心臟衰竭。同樣，US6,924,264描述了通過將PEG連接于毒蜥外泌肽(exendin)-4的賴氨酸殘基增加毒蜥外泌肽-4的體內持久性的方法。然而，雖然這些方法可通過增加PEG分子量延長肽藥物的體內持久性，但肽藥物的滴定度隨PEG分子量增加而減少。

作為另一增加生理活性蛋白質的體內穩定性的方法，已研發出制備融合蛋白的方法。在此方法中，通過基因重組連接具有高血清穩定性的蛋白質的基因和生理活性蛋白質的基因，并培養用該重組基因轉化的動物細胞，產生融合蛋白。例如，已報告可通過基因重組連接高效增加蛋白質穩定性的白蛋白或其片段與期望的生理活性蛋白質來制備融合蛋白(國際專利公開號WO 93/15199和WO93/15200，和歐洲專利公開號EP 413,622)。