[發明專利]胰高血糖素類似物

有效

• 申請號: 201380038909.X
• 申請日: 2013-07-23
• 公開（公告）號: CN104662038B
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 迪特·里貝爾;利塞·吉姆
• 申請（專利權）人: 西蘭制藥公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C12N1/15;C12N1/21;C12N5/10;A61K38/26
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發明涉及胰高血糖素類似物及其醫療用途，例如在治療低血糖中的用途。特別地，本發明涉及適于以液體制劑使用的穩定的胰高血糖素類似物。

技術領域

本發明涉及胰高血糖素類似物及其醫療用途，例如在治療低血糖中的用途。特別地，本發明涉及適于以液體制劑使用的穩定的胰高血糖素類似物。

背景技術

人前胰高血糖素原(preproglucagon)是158個氨基酸的前體多肽，其在組織中被差異性加工而形成多種結構上相關的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(Glu或GCG)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)和胃泌酸調節素(OXM)。這些分子參與多種生理功能，包括葡萄糖內穩態、胰島素分泌、胃排空和腸生長，以及食物攝取調節。

天然胰高血糖素是29個氨基酸的肽，其對應于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸。胰高血糖素幫助維持血液中的葡萄糖水平，這通過與肝細胞上的胰高血糖素受體結合并經由糖原分解而使肝釋放以糖原形式儲存的葡萄糖來實現。隨著這些儲存的耗盡，胰高血糖素還刺激肝通過糖異生合成額外的葡萄糖。這些葡萄糖被釋放到血流中，防止發生低血糖。

由于天然胰高血糖素本身相對低的物理和化學穩定性，目前市場上可以得到的主要在緩解接受了過高劑量胰島素的糖尿病對象中的急性低血糖的“營救”情形中使用的胰高血糖素產品以凍干固體制劑形式提供，以用于在臨使用前于合適的液體介質中重構。降血糖對象尤其可能表現出頭暈和/或錯亂，在一些情況下可能失去意識或部分意識，導致他們不能進行或完成所需的初始液體重構和隨后所討論葡萄糖制劑的注射。因此，這種重構和注射可能必須由另一位沒有產品處理經驗的人在出現過多的胰高血糖素聚集之前有限的可利用時間內進行。

盡管天然胰高血糖素在液體溶液中的穩定類似物是期望的，但是沒有市售的任何這樣的胰高血糖素類似物的穩定液體制劑。

在此基礎上，很明顯還強烈需求這樣的胰高血糖素類似物，其除了對胰高血糖素受體具有令人滿意的高活性外，在水性液體介質中還充分可溶(尤其是在生理pH下，在此pH下天然胰高血糖素不可溶)和穩定(物理地和化學地)。這些類似物(i)可有利地以適合于即時注射的即用型液體藥物制劑的形式提供，以及(ii)在使用前可以令人滿意地長時間儲存(包括由所討論的對象或患者儲存在環境條件下)。

發明內容

在一些實施方案中，本發明提供了具有式I的化合物：

R¹-Z-R² (I)

或者其可藥用鹽或溶劑合物；

其中

R¹是氫、C_1-4烷基、乙酰基、甲?；?、苯甲?；蛉阴；?/p>

R²是OH或NH₂；以及

Z是衍生自式Ia序列的氨基酸序列：

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr (Ia)

并且還包含如下僅在選自2、3、4、9、10、15、16、17、20、21、24、28和29的氨基酸序列位置(用X表示)處的至少4個氨基酸替換或缺失：

X2選自Aib和Ala；

X3選自His、Pro、Dab(Ac)、Dap(Ac)和Gln(Me)；

X4是DAla；

X9是Glu；