[發(fā)明專利]用于治療硬皮病的抗CCL2抗體

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380038785.5
• 申請(qǐng)日: 2013-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104487091A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·G·V·馬丁尼;M·納塔拉詹;P·A·J·哈斯利特;A·B·西摩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 夏爾人類遺傳性治療公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;C07K16/00;C12P21/08
• 代理公司: 北京商專永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強(qiáng)

相關(guān)申請(qǐng)案的交叉引用

本申請(qǐng)案依據(jù)35?USC§119(e)要求2012年5月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第61/650,149號(hào)的權(quán)益，所述申請(qǐng)案特此以全文引用的方式并入本文中。

序列表

本說(shuō)明書提及2013年5月22日以電子形式作為命名為“2006685-0330_Sequences_ST25”的ASCII.txt文檔提交的序列表。所述.txt文檔是在2013年5月14日生成的且大小是2KB。

技術(shù)領(lǐng)域

無(wú)

背景技術(shù)

全身性硬化癥(硬皮病)是臨床上異質(zhì)性結(jié)締組織病癥，引起皮膚的硬化和繃緊。其是特征在于免疫活化、血管損傷和纖維化的自身免疫型疾病。涉及肺、心、腎和胃腸道的基于主要器官的并發(fā)癥可促進(jìn)死亡率和發(fā)病率。發(fā)病機(jī)制是未知的。

與硬皮病最常有關(guān)的特征是纖維化(膠原蛋白在皮膚和器官中積聚)。膠原蛋白的積聚促成病癥的癥狀，包括脫發(fā)、皮膚硬化和繃緊、皮膚變色、關(guān)節(jié)疼痛、手指和關(guān)節(jié)僵硬、消化道問(wèn)題和呼吸并發(fā)癥(干咳、呼吸短促、喘息)。硬皮病可歸類成兩個(gè)主要子組：局限性皮膚硬皮病和彌漫性皮膚硬皮病。在局限性皮膚硬皮病中，纖維化主要限制于手、臂和面部。彌漫性皮膚硬皮病是一種快速進(jìn)行性病癥，其影響大面積的皮膚并損害一或多個(gè)內(nèi)臟。患有局限性皮膚硬皮病的患者與患有彌漫性皮膚硬皮病的患者相比具有相對(duì)更好的長(zhǎng)期預(yù)后。廣泛的全身性硬皮病可損傷心、腎、肺或胃腸道，這可引起死亡。肺纖維化是患有硬皮病的患者死亡的最常見(jiàn)原因。

因此，硬皮病是極度致衰弱的疾病，有著潛在的致命后果。在美國(guó)約有50,000名患者。女性患者與男性患者的比率是約4:1。當(dāng)前治療方法僅基于對(duì)在整個(gè)疾病過(guò)程產(chǎn)生的并發(fā)癥的對(duì)癥治療和管理(例如皮質(zhì)類固醇、NSAID和免疫抑制藥物(如甲氨蝶呤和環(huán)磷氮介))。沒(méi)有療法展示出會(huì)逆轉(zhuǎn)或停止疾病進(jìn)展。因此，對(duì)于硬皮病的有效療法存在高度未滿足的醫(yī)學(xué)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明具體是基于經(jīng)改良抗體或結(jié)合蛋白提供用于有效治療硬皮病的經(jīng)改良方法和組合物，所述經(jīng)改良抗體或結(jié)合蛋白可以高親和力、效力和/或表位多樣性特異性地結(jié)合于C-C趨化因子配體-2(“CCL2”)，從而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)固的生物分布和/或組織特異性。已知CCL2是硬皮病的經(jīng)驗(yàn)證目標(biāo)。數(shù)項(xiàng)研究已展示，硬皮病成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)出CCL2mRNA和蛋白的組成型表達(dá)增加。在硬皮病皮膚切片中，CCL2的表達(dá)在成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞中被檢測(cè)到，而其在正常皮膚中是不可檢測(cè)的(加林多(Galindo)等人,關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病(Arthritis?Rheum.)2001年6月；44(6):1382-6；迪斯特勒(Distler)等人,關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病2001年11月；44(11):2665-78；利奧伊德(Lioyd)等人,實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(Exp?Med.)1997年4月7日；185(7):1371-80；山本(Yamamoto)等人,皮膚病科學(xué)雜志(J?Dermatol?Sci.)2001年6月；26(2):133-9；登頓(Denton)等人；免疫學(xué)趨勢(shì)(Trends?Immunol.)2005年11月；26(11):596-602.2005年9月15日電子出版)。然而，在本發(fā)明之前，尚未發(fā)展出基于抗CCL2抗體的針對(duì)硬皮病的有效療法。本發(fā)明人觀察到，血漿中的高水平CCL2螯合靜脈內(nèi)注射的抗CCL2抗體，引起對(duì)患病組織中CCL2的低效靶向。為了解決這一問(wèn)題，本發(fā)明人想到使用具有高親和力的抗CCL2抗體，以足以勝過(guò)高水平血清CCL2的量投與，引起對(duì)所需患病組織中CCL2的有效靶向。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明人想到“同類之最的”抗CCL2單克隆抗體，其特征在于高結(jié)合親和力、組織選擇性、表位特異性和/或長(zhǎng)半衰期。所述本發(fā)明抗體一旦被體內(nèi)投與就會(huì)引起所需生物分布和生物可用性，使得其結(jié)合并阻斷目標(biāo)組織中的CCL2信號(hào)傳導(dǎo)，除了硬皮病的其它癥狀或特征以外還減少浸潤(rùn)、炎癥和纖維化。

因此，在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療硬皮病的方法，其包含向罹患或易患硬皮病的個(gè)體投與有效量的抗CCL2抗體或其片段，使得目標(biāo)組織中硬皮病的至少一種癥狀或特征的強(qiáng)度、嚴(yán)重度或頻率降低或具有延遲的發(fā)作。

在一些實(shí)施例中，硬皮病的至少一種癥狀或特征是選自內(nèi)皮細(xì)胞損傷、基底膜層增生、血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化、內(nèi)臟器官架構(gòu)紊亂、血管稀疏、缺氧和其組合。