[發明專利]VEGFR-3抑制劑用于治療肝細胞癌的用途

有效

• 申請號: 201380038420.2
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN104602691A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: A·阿拉姆;I·布蘭克
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 陳靜

技術領域

本發明涉及血管內皮生長因子受體3用于治療肝細胞癌(hepatocellular?carcinoma,HCC)的用途。

背景技術

肝細胞癌(HCC)全球第五常見的實體腫瘤且其發病率在25年中穩步上升(Thomas?et?al.Hepatocellular?carcinoma:consensus?recommendations?of?the?National?Cancer?Institute?Clinical?Trials?Planning?Meeting.J?Clin?Oncol.2010；28(25):3994-4005)。HCC是一種致死性疾病，全球每年死亡人數超過600,000。未滿足的需求極高，尤其是在亞太地區(Kudo?et?al.Asian?consensus?workshop?report:expert?consensus?guideline?for?the?management?of?intermediate?and?advanced?hepatocellular?carcinoma?in?Asia.Oncology?2011.81:158-64)。在中國，每年診斷約400,000新病例。他們中的大多數被診斷為晚期，僅有有限的治療選擇。只有20％適合手術，但復發率極高。迄今為止，只有索拉非尼，一種多激酶抑制劑，被批準用于HCC治療。索拉非尼的OS(總生存期)大于安慰劑2-3個月，而且由于其高度伴隨的毒性，少于5％的患者適合此藥(Song?et?al.A?single?center?experience?of?sorafenib?in?advanced?hepatocellular?carcinoma?patients:evaluation?of?prognostic?factors.Eur.J.Gastroenterol?Hepatol.2011(12):1233-8)。

血管內皮生長因子受體3(VEGFR-3)是一種酪氨酸激酶受體，其識別兩種配體VEGFC和VEGFD。HCC中腫瘤相關的淋巴管形成與不良預后和患者生存期有關(Thelen?et?al.Tumor-Associated?Lymphangiogenesis?Correlates?with?Prognosis?after?Resection?of?Human?Hepatocellular?Carcinoma.Ann.Surg.Oncol.(2009)16:1222–1230；Thelen?et?al.Tumor-associated?angiogenesis?and?lymphangiogenesis?correlate?with?progression?of?intrahepatic?cholangiocarcinoma.Am.J.Gastroenterol.105(5):1123-32,2010)。與正常肝樣品相反，大多數HCC組織樣品顯示對VEGF-D的強免疫活性(Thelen?et?al.VEGF-D?promotes?tumor?growth?and?lymphatic?spread?in?a?mouse?model?of?hepatocellular?carcinoma?Int.J.Cancer:122,2471–24812008)。此外，臨床試驗數據表明在舒尼替尼(一種泛-VEGFR抑制劑)治療后，基線時高水平的VEGF-C顯著地與延長的OS相關(Harmon?et?al.Mechanism-related?circulating?proteins?as?biomarkers?for?clinical?outcome?in?patients?with?unresectable?hepatocellular?carcinoma?receiving?sunitinib?J.Transl.Med.2011Jul?25；9:120)。而且，據描述VEGFR-3的表達在>75％的乙型肝炎X抗原(HBxAg)陽性的HCC結節中上調且與HCC患者生存期反相關(Lian?et?al.Hepatitis?B?x?Antigen?Up-regulates?Vascular?Endothelial?Growth?Factor?Receptor?3in?Hepatocarcinogenesis.HEPATOLOGY,Vol.45,No.6,2007)。而且，可表達VEGFR-3的巨噬細胞浸潤與肝內轉移、腫瘤復發和不良的患者生存期相關。(Lin?et?al.Macrophage?activation?increases?the?invasive?properties?of?hepatoma?cells?by?destabilization?of?the?adherens?junction?FEBS?Letters?580(2006)3042–3050；Zhu?et?al.High?expression?of?macrophage?colony-stimulating?factor?in?peritumoral?liver?tissue?is?associated?with?poor?survival?after?curative?resection?of?hepatocellular?carcinoma.J.Clin.Oncol.2008Jun?1；26(16):2707-16；Ju?et?al.Peritumoral?activated?hepatic?stellate?cells?predict?poor?clinical?outcome?in?hepatocellular?carcinoma?after?curative?resection.Am.J.Clin?Pathol.2009Apr；131(4):498-510)。然而，迄今為止，據報道尚無處于臨床階段的特異性VEGFR-3抑制劑用于治療HCC。