[發明專利]具有抗病毒活性的甲硫酮化合物

有效

• 申請號: 201380038170.2
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN104540810B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: M.霍姆曼;N.金吉;J.伯格曼;R.博格
• 申請（專利權）人: 維洛諾瓦流感公司
• 主分類號: C07D249/10
• 分類號: C07D249/10;C07D261/18;A61K31/44;A61P31/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 羅文鋒,呂彩霞

發明領域

本發明涉及具有抗病毒活性、特別是針對流感病毒的抗病毒活性的硫代衍生物，涉及包含這樣的化合物的組合物和涉及制備這些衍生物和使用它們的方法。

導致本發明的工作已收到來自歐盟第七框架計劃(European?Union?Seventh?Framework?Programme)?(FP7/2007-2013)根據贈款協議n°259972的資金。

發明背景

流感由正粘病毒科的RNA病毒引起。流感病毒根據核蛋白和基質蛋白的抗原差異可被分為3種類型(A、B和C)。甲型流感病毒對哺乳動物(如人、豬、雪貂、馬)和鳥類是強烈致病的并造成嚴重的全球性健康問題。自1900年以來已超過50,000,000人死于流感。

國際專利申請號PCT/CN2010/001187，公開為WO?2011/015037，涉及顯示出抗病毒活性、特別是抗流感病毒活性的化合物。在一個實施方案中，所述化合物為含有哌嗪和異噁唑環并任選地被一個或多個取代基取代的雜環酰胺。在一個實施方案中，其中描述的化合物由下式表示

其中X、Y和Z獨立地為不存在或選自-C(=O)-、-S(=O)-、-SO₂-、-N(R₁₂)-、-C(R₁₃)=C(R₁₄)-和-C(R₁₅R₁₆)_n-，

n、g和m獨立地是0-6；Q和T獨立地選自氮或CR₁₇；和R₁-R₁₇獨立地選自氫、鹵代、羥基、線性或支鏈C₁-C₆烷基、線性或支鏈C₁-C₆烯基、線性或支鏈C₁-C₆炔基或線性和支鏈C₁-C₆烷氧基、氨基、疊氮基、氰基、硝基、腈、異腈、酰胺、羧酸酯、脲、胍、異氰酸酯、異硫氰酸酯和硫醚。

國際專利申請號PCT/US2011/052965，公布為WO/2012/044531，公開下式的化合物：

其中Het是含有鄰接于Ar取代基或鄰接于Ar取代基的連接點的N、O或S的5或6-元雜環；Ar是芳基或雜芳基；R是CH₃、CH₂F、CHF₂或CH=CH₂；V是H、CH₃或=O；W是NO₂、Cl、Br、CH₂OH，或CN；X是Cl、Br、F、CH₃、OCH₃或CN；Y是CH或N；和Z是CH或N，所述化合物可用于預防和治療流感病毒的組合物。

仍存在對更好地治療病毒性感染，特別是流感病毒感染的迫切需求。因此，本發明的一個目標是提供有效地治療或預防病毒性感染，特別是流感感染的另外的抗病毒化合物，含有這些化合物的制劑，制備所述化合物的方法，和使用所述化合物的方法。

發明概述

在第一個方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中

U是C或N；

W是C或N；

X是N、CH、O或NH；

Y是N、CH、O或NH；

Z是C或N；

環A

是6元芳基或雜芳基；

n是0-3的整數；

m是0-2的整數；

p是0-3的整數；

每個R¹獨立地選自C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；OH；鹵素；和R⁵R⁶N；

R²選自H和C1-C6烷基；

每個R³獨立地選自C1-C6烷基；

每個R⁴獨立地選自NO₂；鹵素；C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

R⁵和R⁶獨立地選自H和C1-C6烷基；

其中任何烷基任選地被一個或多個鹵原子取代。

在另一個方面，提供用于治療，如用于治療病毒性感染，例如流感病毒感染的如上文所定義的式(I)化合物。