[發(fā)明專利]制備羥基化環(huán)戊并嘧啶化合物和其鹽的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380037997.1
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN104471070B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·巴布;F·戈塞林;Y·蘭;T·雷馬查克;S·J·薩維奇;J·斯塔爾茨;H·亞吉瑪
• 申請（專利權(quán)）人: 基因泰克公司
• 主分類號: C12P17/16
• 分類號: C12P17/16;C07D403/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本發(fā)明提供制備并純化羥基化環(huán)戊并嘧啶化合物的新方法，所述化合物適用于制備用于治療疾病如癌癥的AKT抑制劑，包括化合物(S)?2?(4?氯苯基)?1?(4?((5R,7R)?7?羥基?5?甲基?6,7?二氫?5H?環(huán)戊[d]嘧啶?4?基)哌嗪?1?基)?3?(異丙氨基)丙?1?酮的單鹽酸鹽。

發(fā)明優(yōu)先權(quán)

本申請要求2012年5月17日提交的美國臨時申請?zhí)?1/648535的優(yōu)先權(quán)。所述臨時申請的全部公開內(nèi)容以引用方式并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本文公開制備并純化供合成AKT激酶活性抑制劑的羥基化環(huán)戊并嘧啶化合物的方法。

背景技術(shù)

蛋白激酶B/Akt酶是在某些人腫瘤中過表達(dá)的一組絲氨酸/蘇氨酸激酶。國際專利申請公布號WO 2008/006040和美國專利號8,063,050論述多種AKT抑制劑，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙氨基)丙-1-酮。雖然在WO2008/006040和美國專利號8,063,050中描述的方法適用于提供作為AKT蛋白激酶抑制劑的羥基化環(huán)戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代或改進(jìn)的方法，包括用于大規(guī)模制備這些化合物和其中間體。另外，(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙氨基)丙-1-酮的二鹽酸鹽難以用除了非晶型以外的形式制備，并且是吸濕的，使得它難以加工成藥物形式。因此，還需要具有改進(jìn)藥物性質(zhì)的(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙氨基)丙-1-酮的額外鹽和形式如穩(wěn)定、結(jié)晶形式。

發(fā)明簡述

公開制備、分離并純化在本文中詳述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT蛋白激酶抑制劑、其鹽和適用于制備這類化合物的中間體。

一個方面包括一種方法，其包括還原式II化合物或其鹽：

其中R¹在本文中定義以形成式III化合物：

或其鹽。

另一個方面包括一種方法，其包括使式III化合物或其鹽，其中R¹是氨基保護(hù)基，脫保護(hù)以形成式IIIa化合物或其鹽。

另一個方面包括一種方法，其包括使式IIIa化合物或其鹽與式IV化合物或其鹽反應(yīng)以形成式I化合物或其鹽，

其中式IV和I中的R²獨立地為氫或氨基保護(hù)基。

另一個方面包括制備式Ia化合物的鹽的方法：

所述方法包括使式I化合物(其中R²是氫或氨基保護(hù)基)與酸接觸以形成式Ia化合物的鹽，其中R²是氫。

另一個方面包括制備式Ia化合物的單鹽酸鹽的方法：

所述方法包括使式I化合物，其中R²是氨基保護(hù)基，與酸接觸以形成二鹽酸鹽，其中R²是氫，并且使二鹽酸鹽與堿接觸以形成單鹽酸鹽。

另一個方面包括(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙氨基)丙-1-酮的單鹽酸鹽。