[發明專利]用于制造羥基化的環戊基嘧啶化合物的方法

有效

• 申請號: 201380037994.8
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN104487430A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: J·W·萊恩;T·雷馬查克;S·謝克亞;K·L·斯潘瑟;P·J·斯騰格爾
• 申請（專利權）人: 陣列生物制藥公司;基因泰克公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明的優先權

本申請要求2012年5月17日申請的美國臨時申請號61/648421和2013年3月14日申請的美國臨時申請號61/785281的優先權。這些臨時申請的全部內容以引用的方式特此并入本文。

發明領域

本文公開了用于制造和純化環戊基嘧啶化合物的方法，所述化合物作為AKT激酶活性抑制劑具有針對如癌癥的疾病的治療活性。

發明背景

蛋白激酶B/Akt酶是在某些人腫瘤中過表達的一組絲氨酸/蘇氨酸激酶。國際專利申請公布號WO?2008/006040和美國專利號8,063,050論述多種AKT抑制劑，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙基氨基)丙-1-酮(GDC-0068)。

雖然在WO?2008/006040和美國專利號8,063,050中描述的方法適用于提供作為AKT蛋白激酶抑制劑的羥基化環戊[d]嘧啶化合物，但是需要替代或改進的方法，包括用于大規模制造這些化合物。

發明概述

公開制備、分離并純化在本文中詳述的化合物的方法。本文提供的化合物包括AKT蛋白激酶抑制劑、其鹽和適用于制備這類化合物的中間體。

一方面包括一種方法，所述方法包括將式IV的化合物或其鹽：

其中：

R¹是氫或氨基保護基；

R²是氫或任選取代的C₁-C₁₂烷基；并且

R³是鹵素，

與一氧化碳、羰基化催化劑以及式R⁴OH的醇接觸以形成式III的化合物或其鹽：

其中

R⁴是C₁-C₆烷基。

另一方面包括一種方法，所述方法包括(i)使式III的化合物或其鹽與堿反應以形成中間體；以及(ii)將所述中間體脫羧基化以產生式II的化合物或其鹽。

其中R¹如對于式IV所定義。

另一方面包括一種方法，所述方法包括將式II的化合物或其鹽還原以形成式I的化合物或其鹽

其中R¹如對于式IV所定義。

另一方面包括一種制備式X的化合物或其鹽的方法

其中R^a和R^b獨立地是C_1-12烷基；并且R²是氫或任選取代的C₁-C₁₂烷基，所述方法包括將式XI的化合物與脂肪酶接觸以形成式X的化合物

另一方面包括一種方法，所述方法包括使式X的化合物或其鹽與甲脒反應以形成式XII的化合物或其鹽，

另一方面包括一種方法，所述方法包括將式XII的化合物或其鹽氯化以形成式XIII的化合物。

另一方面包括一種方法，所述方法包括將式XIII的化合物或其鹽與化合物接觸以形成式IVa的化合物或其鹽。

發明詳述

現將詳細地參考本發明的某些實施方案，其實施例在所附的結構和式中說明。雖然將會結合所列舉的實施方案來描述本發明，但應理解的是，不希望將本發明局限于那些實施方案。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改方案和等價方案，它們均可包括在如由權利要求書所界定的本發明的范疇之內。在一篇或多篇并入的文獻和類似材料與本申請(包括但不限于定義的術語、術語用法、描述的技術等)不同或矛盾的情況下，以本申請為準。

“酰基”意指含有由式-C(O)-R表示的取代基的羰基，其中R是氫、烷基、環烷基、雜環基、環烷基取代的烷基或雜環基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、環烷基以及雜環基是獨立任選取代的并且如本文中所定義。酰基包括烷酰基(例如，乙酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和雜芳酰基(例如吡啶酰基)。