[發明專利]癌癥免疫療法的組合物和方法

有效

• 申請號: 201380037917.2
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN104507538B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: T·W·杜本斯蓋;M·L·L·梁;D·M·帕多爾;Y·J·金
• 申請（專利權）人: 艾杜羅生物科技公司;約翰·霍普金斯大學
• 主分類號: A61K31/7084
• 分類號: A61K31/7084;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所11313
• 代理人: 孟銳

本申請要求2012年6月8日提交的美國臨時專利申請61/657,574的優先權，所述申請整體并入本文，包括所有表格、附圖和權利要求。

發明背景

以下發明背景論述僅提供來幫助讀者理解本發明，且并非承認描述或構成本發明的現有技術。

人免疫系統可總體上劃分成兩個支組，其被稱為“先天性免疫”和“適應性免疫”。免疫系統的先天支組經由包括補體系統和趨化因子/細胞因子系統的許多可溶性因子；和包括肥大細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)和自然殺傷細胞的許多專門細胞類型主要負責最初炎癥響應。相比之下，適應性免疫支組涉及延遲和更長效的抗體響應，以及CD8+和CD4+ T細胞響應，其在針對抗原的免疫記憶中發揮關鍵作用。免疫系統的第三支組可確定為涉及γδ T細胞和具有有限T細胞受體譜系的T細胞如NKT細胞和MAIT細胞。

對于針對抗原的有效免疫響應，抗原呈遞細胞(APC)必須加工抗原并且在適當MHC情境下將抗原顯示給T細胞，然后引起細胞毒性和輔助T細胞的T細胞刺激。在抗原呈遞之后，必須發生APC和T細胞上的共刺激分子的成功相互作用，否則活化中止。GM-CSF和IL-12在許多腫瘤模型中充當有效促炎癥性分子。舉例來說，GM-CSF誘導骨髓前驅細胞來增殖并分化成樹突狀細胞(DC)，但是需要額外信號來將其活化至成熟成為有效抗原呈遞細胞，所述抗原呈遞細胞是活化T細胞必不可少的。有效免疫療法的障礙包括可限制適當大小和功能的細胞毒性CD8 T細胞的誘導的對于目標抗原的耐受性、所產生的T細胞到達惡性細胞位點的輸送不佳，和所誘導的T細胞響應的持久性不佳。

吞噬腫瘤細胞殘骸的DC加工用于主要組織相容性復合物(MHC)呈遞的材料、上調共刺激分子的表達，并且遷移至局部淋巴節來刺激腫瘤特異性淋巴細胞。此途徑導致與腫瘤相關聯抗原起反應的CD4+和CD8+ T細胞的增殖和活化。事實上，這類細胞可常常在患者的血液、淋巴組織和惡性病灶中檢測到。

免疫逃避的潛在機制的新見解，以及經由與免疫檢查點抑制劑或其它療法組合來直接或間接地增強治療性疫苗接種的效力的組合治療方案充當開發誘導有效抗腫瘤免疫力的疫苗的基礎。

基因修飾來分泌GM-CSF的腫瘤細胞已被用于各種策略中以試圖產生針對腫瘤的有效免疫響應，然而在隨機化控制試驗中，全身細胞因子施用未誘導直接抗癌響應。皮下注射至患者體內的經過照射的GM-CSF分泌性腫瘤細胞已被證明刺激局部反應，包括DC、巨噬細胞和粒細胞。大量APC的積累暗示在此模型中的GM-CSF的一個功能涉及增強腫瘤抗原呈遞。此外，腫瘤細胞疫苗證明為在患者中是安全的。然而，此方法的臨床功效仍有待證明。

在感染情形中，Toll樣受體(“TLR”)激動劑已被證明使得樹突狀細胞活化產生免疫性，而缺乏TLR信號轉導可導致耐受性。這些研究的含義是局部TLR刺激在作為組合疫苗的一部分給出時可以增強抗腫瘤響應。WO2011139769描述配制并使用組合GM-CSF-分泌腫瘤細胞(GVAX)疫苗，以及TLR4刺激，其據報告在多個鼠科模型中提供抗腫瘤功效。然而，它在人中的功效仍然有待證明。

仍然需要治療可能對傳統治療方法頑固性的疾病如癌癥的免疫策略的改進組合物和方法。

發明概述

本發明的目標是提供治療癌癥的組合療法。

在第一方面，本發明提供組合物，其包括：

一種或多種環狀嘌呤二核苷酸(“CDN”)，其結合至干擾素基因刺激因子(“STING”)并誘導STING-依賴性TBK1活化；和

滅活腫瘤細胞，其表達并分泌刺激樹突狀細胞誘導、募集和/或成熟的一種或多種細胞因子。

如以下描述，許多CDN適用于本發明。優選環狀嘌呤二核苷酸包括但不限于c-二-AMP、c-二-GMP、c-二-IMP、c-AMP-GMP、c-AMP-IMP、c-GMP-IMP和其類似物中的一種或多種。這個清單并非意味著要限制。

類似地，優選共刺激劑包括刺激樹突狀細胞誘導、募集和/或成熟的一種或多種細胞因子，包括但不限于GM-CSF、CD40配體、IL-12、CCL3、CCL20和CCL21中的一種或多種。這個清單并非意味著要限制。

本發明的組合物可以含有藥學上可接受的載體、佐劑和媒介物的制劑形式通過各種腸胃外和非腸胃外途徑來施用至有需要的個體。優選途徑是腸胃外，并且包括但不限于皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、鞘內和硬膜外施用中的一者或多者。尤其優選通過皮下施用來施用。優選藥物組合物配制為水性或水包油乳液。