[發明專利]抑制KRAS基因表達的RNAi醫藥組合物

在審

• 申請號: 201380037777.9
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN104471062A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 直井智幸;洼山剛之;榎園淳一;石井俊彥;德永昌浩;畑中劍太朗
• 申請（專利權）人: 協和發酵麒麟株式會社;戴瑟納制藥公司
• 主分類號: C12N15/09
• 分類號: C12N15/09
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 楊宏軍;牛蔚然

1.一種組合物，其含有下述脂質粒子，所述脂質粒子含有：

作為藥物的雙鏈核酸，所述雙鏈核酸具有有義鏈及反義鏈，該有義鏈和該反義鏈具有至少25個堿基對，該反義鏈具有與序列號1～3中任一的KRAS基因的mRNA的連續至少19個堿基的序列互補的堿基序列，具有最長為35個核苷酸的長度；和

式(I)表示的陽離子性脂質，

式(I)中，R¹及R²相同或不同，為碳原子數為12～24的直鏈狀或支鏈狀的烷基、鏈烯基或炔基，

L¹及L²相同或不同，為-CO-O-或-O-CO-，

a及b相同或不同，為1～3，

R³為氫原子、碳原子數為1～6的烷基或碳原子數為3～6的鏈烯基。

2.如權利要求1所述的組合物，其中，脂質粒子是進一步含有式(II)表示的陽離子性脂質的脂質粒子，

式(II)中，R⁴及R⁵相同或不同，為碳原子數為12～24的直鏈狀或支鏈狀的烷基、鏈烯基或炔基，

R⁶為氫原子、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為3～6的鏈烯基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或被相同或不同的1～3個的氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、氨基甲酰基、單烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的碳原子數為1～6的烷基或碳原子數為3～6的鏈烯基。

3.如權利要求2所述的組合物，其中，R⁴及R⁵均為十二烷基、十三烷基、十四烷基、2,6,10-三甲基十一烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、6,10,14-三甲基十五烷-2-基、十九烷基、2,6,10,14-四甲基十五烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基。

4.如權利要求2所述的組合物，其中，R⁴及R⁵均為十四烷基、十六烷基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基。

5.如權利要求3或4所述的組合物，其中，R⁶為氫原子、甲基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或被相同或不同的1～3個的氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、氨基甲酰基、單烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基取代的碳原子數為1～6的烷基或碳原子數為3～6的鏈烯基。

6.如權利要求1～5中任一項所述的組合物，其中，R³為氫原子或甲基。

7.如權利要求1～6中任一項所述的組合物，其中，L¹及L²為-O-CO-，R¹及R²為相同的十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基。