[發明專利]包含芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺)和多元醇的美容組合物

在審

• 申請號: 201380036550.2
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN104768522A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發明（設計）人: 里莫·坎皮徹;瑞勒·沃格里;彼得·維克斯特羅姆
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
• 主分類號: A61K8/34
• 分類號: A61K8/34;A61K8/46;A61K8/64;A61K31/047;A61K31/165;A61K9/00;A61Q19/00;A61Q5/00
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

本發明涉及用于人的美容產品的活性組合物的領域。更特別地，本發明涉及美容組合物，其包含芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺)(benzylsulfonyl-D-Ser-homoPhe-(4-amidino-benzylamide))或其鹽和多元醇。此外，本發明涉及所述組合物用于保持、恢復和/或改善人皮膚的皮膚水合(skin?hydration)和/或經表皮水丟失水平的用途。本發明還涉及聯合使用芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺)或其鹽和多元醇來共同抑制皮膚和/或頭皮中的纖溶酶和尿激酶活性的用途。

4-脒基芐胺(例如芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺))以前已被描述為尿激酶抑制劑(WO2009/026949)。尿激酶(uPA)也被稱為尿激酶型纖溶酶原激活劑，它是多結構域的絲氨酸蛋白酶(EC?3.4.21.31)。uPA是411個氨基酸殘基的蛋白質，其由如下3個結構域組成：類生長因子結構域(氨基酸4-43)，kringle結構域(氨基酸47-135)和催化“B”鏈(氨基酸144-411)。kringle結構域顯示出結合肝素。類生長因子結構域與表皮生長因子(EGF)的結構有些類似，因此被稱為類EGF結構域。uPA被合成為酶原(前-uPA或單鏈uPA)，然后通過纖溶酶在Lys158和Ile159之間的蛋白裂解切割而被激活。由此產生的兩條鏈通過二硫鍵被保持在一起。

uPA的主要底物是纖溶酶原，纖溶酶原通過細胞表面結合uPA被轉化為纖溶酶。uPA對纖溶酶原中的單肽鍵高度特異。被激活的纖溶酶降解細胞外基質的成分(纖維蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和蛋白聚糖)，并且還激活基質金屬蛋白酶(MMP)，從而促進膠原的降解。

因此，找到這樣的美容組合物將是有益的，其不僅是尿激酶的強效選擇性抑制劑，而且是強效的纖溶酶抑制劑，但不抑制包括激肽釋放酶5、激肽釋放酶7、彈性蛋白酶、因子VII、因子X和組織型纖溶酶原激活子(tPA)的絲氨酸蛋白酶。

出乎意料地，本發明的發明人發現：包含WO2009/026949中所述的一種尿激酶抑制劑(即芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺))和多元醇的美容組合物解決了上述問題，它可被局部(topical)施用以保持、恢復和/或改善人皮膚的皮膚水合、表皮屏障和/或經表皮水丟失水平。該美容組合物的這種出乎意料的效果歸因于組合物對纖溶酶和尿激酶二者的強烈抑制效果。

發明描述

因此，本發明涉及美容組合物，其包含

a)芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺)或其鹽，和

b)多元醇。

本申請中使用的術語“美容組合物(cosmetic?composition)”指的是Lexikon?Chemie，第十版1997，Georg?Thieme?Verlag?Stuttgart，New?York中標題為“Kosmetika”中定義的美容組合物和A.Domsch，“美容組合物”，Verlag?für?chemische?Industrie(H.Ziolkowsky編輯)，第4版，1992中公開的美容組合物。優選地，根據本發明的美容組合物被局部施用。

芐基磺酰基-D-絲氨酸-高苯丙氨酸-(4-脒基-芐基酰胺)具有下述式(I)。

式(I)：

本領域的技術人員可根據常規的肽合成化學、更特別地基于WO?03/076391中所述的程序，用化學方法生產式(I)的化合物。這種化合物可方便地作為外消旋混合物使用，但更優選作為純的對映體使用。優選地，對于根據本發明的所有實施方式，式(I)的化合物的形式是美容上可接受的鹽。最優選的鹽是乙酸鹽。