[發明專利]基于補體組分C5A的疫苗

有效

• 申請號: 201380035942.7
• 申請日: 2013-05-23
• 公開（公告）號: CN104507966B
• 公開（公告）日: 2018-06-26
• 發明（設計）人: G.斯塔夫勒;C.蘭德林杰;F.馬特納
• 申請（專利權）人: 阿費里斯股份公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61K38/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

本發明涉及一種包含至少一種肽的疫苗，所述肽組成為由以下氨基酸序列組成的7至19個氨基酸殘基：(X₃)_mKDX₂QLGX₁ (SEQ ID No.99)，其中X₁是選自下組的氨基酸殘基：丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸，X₂是選自下組的氨基酸殘基：丙氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸，X₃是(X₄)_nANISX₅(SEQ ID No.100)或其由1至4個氨基酸殘基組成的N端截短的片段，X₄是VVASQLR(SEQ ID No.101)或其由1至6個氨基酸殘基組成的N端截短的片段，X₅是選自下組的氨基酸殘基：丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、精氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸和蘇氨酸，m是0或1，且n是0或1，其中所述至少一種肽與包含至少一種T細胞表位的載體偶聯或融合。

本發明涉及一種要在醫學、免疫學、和分子生物學領域中使用以預防和/或治療補體組分C5a誘導的慢性炎性疾病的藥物。

補體是先天免疫系統的一種中心組分，其針對微生物，諸如病毒，細菌和其他外來的及異常的細胞為宿主提供保護。然而，補體系統的不適當或過多的活化可以導致針對宿主自身的破壞能力。不受控制的補體活化參與許多慢性炎性疾病，諸如阿爾茨海默(Alzheimer)氏病，帕金森(Parkinson)氏病，亨丁頓(Huntington)氏病，年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration)，類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)，抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome)，哮喘，血管炎(vasculitis)，動脈粥樣硬化(atherosclerosis)，多發性硬化(multiple sclerosis)，炎性皮炎(inflammatory dermatitis)，諸如銀屑病(psoriasis)和慢性蕁麻疹(chronic urticaria)，格巴二氏綜合征(Guillain-Barre syndrome)，和溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome)。

不受控制的補體活化也可以在癌癥，妊娠并發癥(pregnancy complication)，諸如先兆子癇(preeclampsia)和抗磷脂綜合征中，以及在急性病理狀況，包括敗血癥(sepsis)，急性肺損傷(acute lung injury)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratorydistress syndrome，ARDS)，和缺血-再灌注損傷下發生。大面積的補體活化也存在于人工表面上，導致血液透析關聯的血栓形成(hemodialysis-associated thrombosis)。

這些狀況中看到的許多毒性效應可歸因于促進炎性反應并使其永久存在的過敏毒素C5a的過多生成。C5a的主要功能是粒細胞、柱狀細胞、和巨噬細胞的趨化性和活化，其介導可溶性免疫因子的釋放。因此，多年來已經公認對補體活性的抑制或調控是一種有希望的治療策略。

大多數補體蛋白質以無活性前體形式存在于血漿中，該無活性前體響應三種不同機制而在蛋白水解級聯中彼此切割并活化：經典途徑，凝集素誘導，和旁路途經。所有三種活化級聯的最終結果是應答的大幅放大和過敏毒素C3a和C5a及細胞殺傷膜攻擊復合物(MAC)(一種引起細胞裂解的孔)的形成。

補體組分C5是一種190kDa蛋白質，并且包含兩條鏈(α115kDa和β75kDa)。任一種補體途徑的活化可以生成酶C5轉化酶，其能夠切割C5為C5b和有力的過敏毒素C5a。在C5的切割后，C5a片段上的C端新表位(neoepitope)被暴露。