[發明專利]靶向eIF4E的細胞穿透肽

在審

• 申請號: 201380035830.1
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN104411715A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: W·丹霍;N·福圖希;Y·韓;W·可汗;F·米萊蒂;H·紐伊
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

發明領域

本發明包含抑制真核翻譯起始因子eIF4E和eIF4G之間蛋白質-蛋白質相互作用的細胞穿透肽。eIF4E是一種有希望的治療靶，通過在翻譯后水平調節關鍵癌癥相關基因的表達，它對腫瘤發生做出基礎性貢獻。本發明的肽或其藥學可接受鹽可用于降低腫瘤生長和縮小腫瘤尺寸。

發明背景

真核起始因子4E(eIF4E)是在mRNA翻譯起始中發揮關鍵作用的一種24kDa蛋白質。在mRNA翻譯起始時，eIF4E結合mRNA?5'端處的7-甲基鳥苷帽，且與支架蛋白質eIF4G和解旋酶eIF4A形成復合物(稱作eIF4F)。mRNA的帽依賴性翻譯的起始需要形成這種復合物，因此eIF4E結合eIF4G是這種過程中的一種至關重要事件。

因為有許多證據性數據暗示它在轉化和腫瘤發生中的關鍵作用，所以已經將eIF4E鑒定為腫瘤學領域中一種有希望的靶物。例如，在轉基因小鼠中eIF4E的過表達促進腫瘤形成(參見Silvera,D.et?al.Nat.Rev.Cancer?2010,10,254-266及其中引用的參考文獻；還參見Konicek,B.W.et?al.Cell?Cycle?2008,7,2466-2471及其中引用的參考文獻)。已經在多種人癌癥中觀察到eIF4E的過表達，包括乳腺、肺、皮膚、結腸、前列腺、和宮頸癌，而且它與較差的預后和縮短的存活有關(參見例如Zhou,S.et?al.BMC?Cancer?2006,6,231)。eIF4E的表達在子宮內膜癌中與疾病進展有關，而且eIF4E的siRNA敲低在子宮內膜癌細胞中抑制細胞生長(Choi,H.C.et?al.J.Cancer?Res.Clin.Oncol.2011,137,463-469)。

基于eIF4G序列的螺旋穩定化肽結合eIF4E，而且還顯示在MCF-7細胞中在報道基因測定法中抑制帽依賴性翻譯，盡管處于較高濃度(Brown,C.J.et?al.J.Mol.Biol.2011,405,736-753)。一項專利申請(Cosson,B.et?al.WO2010100351)中已經公開了一組在慢性淋巴細胞性白血病細胞系中結合eIF4E并引起凋亡的肽。

Gerhard?Wagner及其同事(Moerke,N.J.et?al.Cell?2007,128,257-267)已經公開了eIF4E-eIF4G相互作用的小分子抑制劑。已經在恐懼鞏固(fear?consolidation)的大鼠模型中在體內證明了這些化合物的活性，其依賴于eIF4F復合物的形成(Hoeffer,C.A.et?al.Proc.Nat.Acad.Sci.USA?2011,108,3383-3388)。Min及其同事也已經公開了eIF4E-eIF4G相互作用的許多小分子抑制劑，作為NIH分子文庫計劃的一部分(HTS?for?inhibitors?of?Eukaryotic?Translation?Initiation,Probe?Report?by?J.Min,Grant?Number?1R03MH081216-01,Probe?PubChem?Compound?Identifier:16195554,June?23^rd2009)。

Carston?Wagner及其同事已經公開了一系列結合eIF4E帽結合位點的eIF4E拮抗劑(Jia,Y.et?al.Eur.J.Med.Chem.2010,45,1304-1313and?Jia,Y.PhD?dissertation,University?of?Minnesota,Jan?2011；AN?2011:418548)。美國化學學會第240次全國會議(2010年8月22-26日)(參見Kopecky,D.et?al.MEDI-227；abstracted?in?Chemical?Abstracts?as?AN?2010:1011833)公開了另外的結合m⁷-GTP位點的化合物。一項專利申請(Brown,C.J.WO?2010138084)中公開了別的結合m⁷-GTP位點的化合物。

因為eIF4E是胞質溶膠靶，所以肽或小分子性質的eIF4E拮抗劑要求將該化合物投遞到胞質溶膠中，例如通過穿過細胞膜，這通過被動擴散或經由一些主動機制諸如胞吞來實現。然而，由于大多數肽不是細胞穿透性的，因此這對于基于肽的拮抗劑是一項挑戰。