[發明專利]環狀大環內酯類化合物的分離方法

有效

• 申請號: 201380035718.8
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN104428308B
• 公開（公告）日: 2016-11-09
• 發明（設計）人: 佃勇也;村松啟太;佐佐木宏德;中村博英
• 申請（專利權）人: 合同酒精株式會社
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;A61K31/706;A61P37/06;G01N30/88
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 金世煜;苗堃

技術領域

本發明涉及作為藥品等有用的環狀大環內酯類化合物的分離純化方法。

背景技術

環狀大環內酯類化合物中存在大量如紅霉素等抗生素、他克莫司等免疫抑制劑等作為藥品有用的物質。該環狀大環內酯類化合物多從微生物的培養物中提取而來。這種培養物中除了作為目標化合物的環狀大環內酯類化合物以外，還含有許多類似物質，因而，已有各種報告提出了僅分離出目標化合物的技術。

例如，作為天然化合物的經典純化方法，有將受試液加到擔載有銀的硅膠色譜柱上來分離骨架上具有雙鍵的化合物和不具有雙鍵的化合物的方法(非專利文獻1、2等)。

他克莫司及其類似物質中存在側鏈骨架中具有雙鍵的成分和不具有雙鍵的成分。因此，已有報告提出將銀擔載到強酸性離子交換樹脂上、通入他克莫司及其類似物質的混合物的液體、分離他克莫司和類似物質的技術(專利文獻1)。此外，也有報告提出使混合物吸附到非離子性吸附樹脂上、用含銀離子的含水溶劑等分離他克莫司和類似物質的技術(專利文獻2)。

專利文獻：

專利文獻1：日本專利第3750527號公報

專利文獻2：日本專利第3925198號公報

非專利文獻：

非專利文獻1：物質的分離與生成(日)，大竹等，第70頁(東京大學出版會，1976)

非專利文獻2：J.Chromatograph.69,207(1972)

發明內容

然而，上述專利文獻記載的技術雖然對側鏈上具有雙鍵的化合物和不具有雙鍵的化合物的分離有效，但對與他克莫司同樣地在側鏈上具有雙鍵的化合物與他克莫司的分離則并不有效。實際上，已知在含有他克莫司的培養物中含有與他克莫司同樣地在側鏈上具有雙鍵的化合物。此外，由于使用銀化合物，因而在后續處理工序中需要進行完全除去銀的操作。還需要考慮廢液處理等環境方面的問題。

因此，本發明旨在提供一種不使用銀化合物、即使在同樣具有雙鍵的化合物的存在下仍能分離目標環狀大環內酯類化合物的方法。

為此，本發明者以含有他克莫司等環狀大環內酯類化合物及其類似化合物的混合物為對象，對各種分離純化方法進行了研究，結果意外地發現，使用固定有不對稱識別劑的硅膠柱色譜，能夠高效率地將不是光學異構體的他克莫司與其多個類似化合物分離，制得高純度的他克莫司，并由此完成了本發明。

即，本發明提供以下〔1〕～〔8〕。

〔1〕環狀大環內酯類化合物的分離方法，其特征在于，將含有環狀大環內酯類化合物和一種以上其類似化合物的混合物加到固定有不對稱識別劑的硅膠色譜柱上，從該混合物中分離環狀大環內酯類化合物。

〔2〕根據〔1〕所述的分離方法，其中，環狀大環內酯類化合物為他克莫司。

〔3〕根據〔1〕或〔2〕所述的分離方法，其中，環狀大環內酯類化合物為他克莫司，其類似化合物為選自子囊霉素、FR－901156和FR－900525中的一種或二種以上。

〔4〕根據〔1〕～〔3〕中任一項所述的分離方法，其中，固定有不對稱識別劑的硅膠為固定有氨基甲酸酯修飾的多糖類的硅膠或固定有對映異構體修飾的合成高分子的硅膠。

〔5〕環狀大環內酯類化合物的制造方法，其特征在于，將含有環狀大環內酯類化合物和一種以上其類似化合物的混合物加到固定有不對稱識別劑的硅膠色譜柱上，制造所述類似化合物的合計量小于0.27％的環狀大環內酯類化合物。

〔6〕根據〔5〕所述的制造方法，其中，環狀大環內酯類化合物為他克莫司。

〔7〕根據〔5〕或〔6〕所述的制造方法，其中，環狀大環內酯類化合物為他克莫司，其類似化合物為選自子囊霉素、FR－901156和FR－900525中的一種或二種以上。

〔8〕根據權利要求〔5〕～〔7〕中任一項所述的制造方法，其中，固定有不對稱識別劑的硅膠為固定有氨基甲酸酯修飾的多糖類的硅膠或固定有對映異構體修飾的合成高分子的硅膠。

根據本發明的分離方法，能夠以良好的收率分離與目標環狀大環內酯類化合物的不同點在于側鏈上是否具有雙鍵、以及碳數多或少1個或2個等的類似化合物。完全意外的是，雖然使用的色譜柱是本來具有不對稱識別劑的色譜柱，但卻能夠分離碳數略有不同的類似化合物。

附圖說明

圖1是顯示使用實施例1的分離方法的分離狀況的圖。

圖2是顯示使用比較例1的分離方法的分離狀況的圖。

圖3是顯示使用比較例2的分離方法的分離狀況的圖。

具體實施方式