[發明專利]結合淋巴細胞活化基因?3(LAG?3)的抗體的優化及該抗體的用途

有效

• 申請號: 201380035443.8
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN104411723B
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發明（設計）人: N.朗伯格;M.斯里尼瓦桑
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 封新琴

1.一種分離的單克隆抗體，其結合人LAG-3且包含重鏈和輕鏈CDR1、CDR2和CDR3區，其中所述重鏈CDR1、CDR2和CDR3區分別包含SEQ ID NO:15、16和17的氨基酸序列，所述輕鏈CDR1、CDR2和CDR3區分別包含SEQ ID NO:18、19和20的氨基酸序列。

2.權利要求1的抗體，其中所述重鏈可變區包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。

3.權利要求1或2的抗體，其中所述輕鏈可變區包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。

4.一種分離的單克隆抗體，其結合人LAG-3且包含重鏈和輕鏈可變區，所述重鏈和輕鏈可變區分別包含SEQ ID NO:12和14的氨基酸序列。

5.權利要求1或4的抗體，其為全長抗體。

6.權利要求1-5中任一項的抗體，其為人抗體。

7.權利要求1-6中任一項的抗體，其為IgG4同種型。

8.權利要求1-7中任一項的抗體，其包含重鏈和輕鏈，所述重鏈和輕鏈分別包含SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:37的氨基酸序列。

9.權利要求1的分離的單克隆抗體，其是分離的全長IgG4人單克隆抗體，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。

10.權利要求1的分離的全長IgG4人單克隆抗體，其是分離的全長IgG4人單克隆抗體，其中重鏈包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列，且輕鏈包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列。

11.前述權利要求中任一項的抗體，其展現下列特性的一種或組合：

(a)結合猴LAG-3；

(b)缺少對小鼠LAG-3的結合；

(c)結合LAG-3主要組織相容性(MHC)II類分子；

(d)抑制LAG-3對主要組織相容性(MHC)II類分子的結合；或

(e)刺激免疫反應。

12.前述權利要求中任一項的抗體，其刺激抗原特異性T細胞反應中的白介素-2(IL-2)產生。

13.前述權利要求中任一項的抗體，其刺激抗腫瘤免疫反應。

14.前述權利要求中任一項的抗體，其結合人LAG-3的表位，所述表位包含氨基酸序列HPAAPSSW(SEQ ID NO:22)。

15.前述權利要求中任一項的抗體，其以0.27x10^-9M或更小的K_D結合人LAG-3。

16.權利要求1-5和7-15中任一項的抗體，其是人抗體或嵌合抗體。

17.權利要求1-6和8-16中任一項的抗體，其為IgG1、IgG2或IgG4同種型。

18.前述權利要求中任一項的抗體，其為Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段、納米抗體、或單鏈Fv(scFv)。

19.一種雙特異性分子，其包含前述權利要求中任一項的抗體和第二抗體。

20.一種免疫綴合物，其包含連接于治療劑的權利要求1-18中任一項的抗體。

21.權利要求20的免疫綴合物，其中所述治療劑是細胞毒素或放射性同位素。

22.一種組合物，其包含權利要求1至18中任一項的抗體、權利要求19的雙特異性分子、或權利要求20或21的免疫綴合物、和藥學可接受的載體。

23.權利要求22的組合物，其還包含抗癌劑。

24.權利要求23的組合物，其中所述抗癌劑是抗體或化學治療劑。

25.一種分離的核酸，其編碼權利要求1至8中任一項的抗體的重鏈和/或輕鏈可變區。

26.一種表達載體，其包括權利要求25的核酸。

27.一種宿主細胞，其包括權利要求26的表達載體。